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Presenilina-1

La presenilina-1 (PS-1) es una proteína presenilina que en los seres humanos está codificada por el gen PSEN1 . [5] La presenilina-1 es una de las cuatro proteínas principales del complejo gamma secretasa , que se considera que desempeña un papel importante en la generación de beta amiloide (Aβ) a partir de la proteína precursora de beta amiloide (APP). La acumulación de beta amiloide está asociada con la aparición de la enfermedad de Alzheimer . [6]

Estructura

La presenilina posee una topología de 9 dominios transmembrana, con un extremo C extracelular y un extremo N citosólico . [7] [8] La presenilina sufre un procesamiento endoproteolítico para producir fragmentos N-terminales de ~27-28 kDa y C-terminales de ~16-17 kDa en humanos. [9] Además, la presenilina existe en la célula principalmente como un heterodímero de los fragmentos C-terminales y N-terminales. [9] Cuando se sobreexpresa la presenilina 1, la proteína de longitud completa se acumula en una forma inactiva. [10] Con base en la evidencia de que un inhibidor de la gamma-secretasa se une a los fragmentos, [11] el complejo de presenilina escindido se considera la forma activa. [12]

Función

Se postula que las presenilinas regulan el procesamiento de la APP a través de sus efectos sobre la gamma secretasa , una enzima que escinde la APP. Además, se cree que las presenilinas están involucradas en la escisión del receptor Notch , de modo que regulan directamente la actividad de la gamma secretasa o son enzimas proteasas . Se han identificado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen, pero solo se ha determinado la naturaleza completa de algunas de ellas. [13]

Vía de señalización Notch

En la señalización de Notch, las reacciones proteolíticas críticas tienen lugar durante la maduración y activación del receptor de membrana Notch. [14] Notch1 se escinde extracelularmente en el sitio 1 (S1) y se producen dos polipéptidos para formar un receptor heterodímero en la superficie celular. [15] Después de la formación del receptor, Notch1 se escinde aún más en el sitio 3 (S3) [16] y libera el dominio intracelular Notch1 (NICD) de la membrana. [17]

Se ha demostrado que la presenilina 1 desempeña un papel importante en el proceso proteolítico. En la drosophila mutante nula de prenilina 1, la señalización Notch se elimina y muestra un fenotipo letal similar al de Notch. [18] Además, en células de mamíferos, la deficiencia de PSEN1 también causa el defecto en la liberación proteolítica de NICD a partir de una construcción Notch truncada. El mismo paso también puede bloquearse mediante varios inhibidores de la gamma-secretasa, como se muestra en el mismo estudio. [19] Estas evidencias sugieren colectivamente un papel crítico de la presenilina 1 en la vía de señalización Notch.

Vía de señalización de Wnt

Se ha demostrado que la vía de señalización de Wnt está involucrada en varios pasos críticos en la embriogénesis y el desarrollo. Se ha demostrado que la presenilina 1 forma un complejo con beta-catenina , un componente importante en la señalización de Wnt, y estabiliza la beta-catenina. [20] Un mutante de presenilina-1 que reduce la capacidad de estabilizar el complejo beta-catenina conduce a una degradación hiperactiva de la beta-catenina en los cerebros de ratones transgénicos. [20]

Considerada como un regulador negativo en la vía de señalización de Wnt, también se encontró que la presenilina-1 desempeña un papel en la fosforilación de beta-catenina. [21] La beta-catenina está acoplada a la presenilina-1 y sufre una fosforilación secuencial por dos actividades de quinasa. [21] El estudio también ilustra además que la deficiencia de presenilina 1 desconecta la fosforilación secuencial y, por lo tanto, altera la vía de señalización normal de Wnt. [21]

Importancia clínica

Producción de beta-amiloide

Los ratones transgénicos que sobreexpresaron la presenilina-1 mutante muestran un aumento de beta-amiloide-42(43) en el cerebro, lo que sugiere que la presenilina-1 desempeña un papel importante en la regulación de la beta-amiloide y puede estar altamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer. [22] Un estudio adicional realizado en cultivos neuronales derivados de embriones de ratón deficientes en presenilina-1 mostró que la escisión por alfa- y beta-secretasa todavía era normal sin la presencia de presenilina-1. Mientras tanto, cuando se abolió la escisión por gamma-escisión del dominio transmembrana de APP se observó una caída de 5 veces del péptido amiloide, lo que sugiere que la deficiencia de presenilina-1 puede regular a la baja el amiloide y la inhibición de la presenilina-1 puede ser un método potencial para la terapia antiamiloidogénica en la enfermedad de Alzheimer. [23] Se ha realizado un estudio extenso sobre el papel de la presenilina-1 en la producción de amiloide para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer. [24] [25]

Enfermedad de Alzheimer

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) que presentan una forma hereditaria de la enfermedad pueden ser portadores de mutaciones en las proteínas presenilina (PSEN1; PSEN2 ) o en la proteína precursora amiloide (APP). Estas mutaciones asociadas a la enfermedad dan lugar a una mayor producción de la forma más larga de beta amiloide (componente principal de los depósitos de amiloide que se encuentran en los cerebros con EA). Estas mutaciones dan lugar a una enfermedad de Alzheimer de aparición temprana, que es una forma poco frecuente de la enfermedad. Estas variantes genéticas poco frecuentes son autosómicas dominantes. [26]

Cáncer

Además de su papel en la enfermedad de Alzheimer, la presenilina-1 también es importante en el cáncer. Se realizó un estudio de expresión génica de amplio espectro en melanoma maligno humano . Los investigadores clasificaron las líneas celulares de melanoma maligno en dos tipos. El estudio mostró que la presenilina-1 está regulada a la baja en este tipo de célula, mientras que está sobreexpresada en el otro tipo de célula. [27] Otro estudio sobre la línea celular de resistencia a múltiples fármacos (MDR) también revela un papel de la presenilina-1 en el desarrollo del cáncer. Debido al desarrollo de la resistencia a los productos químicos, las células MDR se convierten en un factor crítico en el éxito de la quimioterapia contra el cáncer. [28] En el estudio, los investigadores intentaron explorar el mecanismo molecular al observar la expresión del dominio intracelular Notch1 (N1IC) y la presenilina 1. Encontraron que hay un nivel más alto de expresión de ambas proteínas y también se encontró que una proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (ABCC1) estaba regulada por N1IC, lo que sugiere un mecanismo de ABCC1 regulado por la presenilina 1 y la señalización Notch. [29]

Interacciones

Se ha demostrado que PSEN1 interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos