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Gamma secretasa

La gamma secretasa es un complejo de proteasas de múltiples subunidades , una proteína integral de membrana , que escinde proteínas transmembrana de un solo paso en residuos dentro del dominio transmembrana. Las proteasas de este tipo se conocen como proteasas intramembrana . El sustrato más conocido de la gamma secretasa es la proteína precursora amiloide , una gran proteína integral de membrana que, cuando es escindida tanto por la gamma como por la beta secretasa , produce un péptido corto de 37-43 [ verificación requerida ] aminoácidos llamado beta amiloide cuya forma fibrilar anormalmente plegada es el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer . La gamma secretasa también es fundamental en el procesamiento relacionado de varias otras proteínas integrales de membrana de tipo I, como Notch , [2] ErbB4 , [3] E-cadherina , [4] N-cadherina , [5] efrina-B2 , [6] o CD44 . [7]

Subunidades y ensamblaje

El complejo gamma secretasa consta de cuatro proteínas individuales: PSEN1 (presenilina-1), [8] nicastrina , APH-1 (faringe anterior defectuosa 1) y PEN-2 (potenciador de presenilina 2). [9] Evidencias recientes sugieren que una quinta proteína, conocida como CD147 , es un regulador no esencial del complejo cuya ausencia aumenta la actividad. [10] [11] La presenilina , una aspartil proteasa , es la subunidad catalítica ; las mutaciones en el gen de la presenilina son un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Alzheimer [12] y modulan la actividad de las células inmunes. [13] En humanos, se han identificado dos formas de presenilina y dos formas de APH-1 en el genoma ; uno de los homólogos de APH también se puede expresar en dos isoformas a través de empalme alternativo , lo que lleva a al menos seis posibles complejos gamma secretasa diferentes que pueden tener especificidad de tipo de tejido o célula. [14]

Las proteínas del complejo gamma secretasa se modifican en gran medida por proteólisis durante el ensamblaje y la maduración del complejo; un paso de activación necesario es la escisión autocatalítica de la presenilina en fragmentos N- y C-terminales. La función principal de la nicastrina es mantener la estabilidad del complejo ensamblado y regular el tráfico intracelular de proteínas. [15] PEN-2 se asocia con el complejo a través de la unión de un dominio transmembrana de presenilina [16] y, entre otras posibles funciones, ayuda a estabilizar el complejo después de que la proteólisis de presenilina haya generado los fragmentos N-terminales y C-terminales activados . [17] APH-1, que es necesaria para la actividad proteolítica, se une al complejo a través de un motivo de interacción de hélice alfa conservado y ayuda a iniciar el ensamblaje de componentes prematuros. [18]

Investigaciones recientes han demostrado que la interacción del complejo gamma secretasa con la proteína activadora de la γ-secretasa facilita la escisión gamma de la proteína precursora amiloide en β-amiloide . [19]

Tráfico celular

Se cree que el complejo gamma secretasa se ensambla y madura a través de proteólisis en el retículo endoplasmático temprano . [20] Luego, los complejos se transportan al RE tardío donde interactúan con sus proteínas de sustrato y las escinden. [21] También se han observado complejos gamma secretasa localizados en las mitocondrias , donde pueden desempeñar un papel en la promoción de la apoptosis . [22]

Función

La gamma secretasa es una proteasa interna que escinde dentro del dominio que atraviesa la membrana de sus proteínas sustrato , incluyendo la proteína precursora amiloide (APP) y Notch . El reconocimiento del sustrato ocurre a través de la unión del ectodominio de nicastrina al extremo N del objetivo, que luego pasa a través de un proceso poco comprendido entre los dos fragmentos de presenilina a un sitio activo que contiene agua donde se encuentra el residuo de aspartato catalítico . El sitio activo debe contener agua para llevar a cabo la hidrólisis dentro de un entorno hidrófobo en el interior de la membrana celular , aunque no se entiende bien cómo se efectúa el intercambio de agua y protones , y hasta ahora no se dispone de una estructura de cristalografía de rayos X de la gamma secretasa. [23] Las reconstrucciones de microscopía electrónica de baja resolución han permitido la visualización de los poros internos hipotéticos de aproximadamente 2 nanómetros. [24] En 2014, se determinó una estructura tridimensional de un complejo gamma-secretasa humano intacto mediante análisis de partículas individuales mediante criomicroscopía electrónica con una resolución de 4,5 angstroms [25] y en 2015 se informó una estructura crio-EM con resolución atómica (3,4 angstroms). [1]

El complejo gamma secretasa es inusual entre las proteasas por tener un sitio de escisión "descuidado" en el sitio C-terminal en la generación de beta amiloide ; la gamma secretasa puede escindir APP en cualquiera de múltiples sitios para generar un péptido de longitud variable, más típicamente de 39 a 42 aminoácidos de longitud, con Aβ40 como la isoforma más común y Aβ42 como la más susceptible a cambios conformacionales que conducen a la fibrilogénesis amiloide . Ciertas mutaciones tanto en APP como en ambos tipos de presenilina humana están asociadas con una mayor producción de Aβ42 y la forma genética de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer familiar . [26] Aunque datos más antiguos sugirieron que diferentes formas del complejo gamma secretasa podrían ser diferencialmente responsables de generar diferentes isoformas de beta amiloide, [27] la evidencia actual indica que el extremo C-terminal de beta amiloide se produce por una serie de escisiones de un solo residuo por el mismo complejo gamma secretasa. [28] [29] [30] Los sitios de escisión anteriores producen péptidos de longitud 46 (escisión zeta) y 49 (escisión épsilon). [29]

Véase también

Referencias

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