Las células plasmáticas , también llamadas células B plasmáticas o células B efectoras , son glóbulos blancos que se originan en los órganos linfoides como células B [1] [2] y secretan grandes cantidades de proteínas llamadas anticuerpos en respuesta a la presentación de sustancias específicas llamadas antígenos . Estos anticuerpos son transportados desde las células plasmáticas por el plasma sanguíneo y el sistema linfático hasta el sitio del antígeno diana (sustancia extraña), donde inician su neutralización o destrucción. Las células B se diferencian en células plasmáticas que producen moléculas de anticuerpos modeladas estrechamente a partir de los receptores de la célula B precursora. [3]
Las células plasmáticas son linfocitos grandes con citoplasma abundante y una apariencia característica en la microscopía óptica . Tienen citoplasma basófilo y un núcleo excéntrico con heterocromatina en una disposición característica en rueda de carro o en forma de reloj. Su citoplasma también contiene una zona pálida que en la microscopía electrónica contiene un extenso aparato de Golgi y centriolos . Un retículo endoplasmático rugoso abundante combinado con un aparato de Golgi bien desarrollado hace que las células plasmáticas sean adecuadas para secretar inmunoglobulinas. [4] Otros orgánulos en una célula plasmática incluyen ribosomas, lisosomas, mitocondrias y la membrana plasmática. [ cita requerida ]
Las células plasmáticas diferenciadas terminalmente expresan relativamente pocos antígenos de superficie y no expresan marcadores pan-celulares B comunes, como CD19 y CD20 . En cambio, las células plasmáticas se identifican mediante citometría de flujo por su expresión adicional de CD138 , CD78 y el receptor de interleucina-6 . En humanos, CD27 es un buen marcador para las células plasmáticas; las células B vírgenes son CD27−, las células B de memoria son CD27+ y las células plasmáticas son CD27++. [5]
El antígeno de superficie CD138 (sindecan-1) se expresa en niveles elevados. [6]
Otro antígeno de superficie importante es el CD319 (SLAMF7). Este antígeno se expresa en niveles elevados en las células plasmáticas humanas normales. También se expresa en las células plasmáticas malignas del mieloma múltiple. En comparación con el CD138, que desaparece rápidamente ex vivo, la expresión del CD319 es considerablemente más estable. [7]
Después de salir de la médula ósea, la célula B actúa como una célula presentadora de antígenos (APC) e internaliza antígenos ofensivos, que son absorbidos por la célula B a través de endocitosis mediada por receptores y procesados. Los fragmentos del antígeno (que ahora se conocen como péptidos antigénicos ) se cargan en moléculas MHC II y se presentan en su superficie extracelular a las células T CD4+ (a veces llamadas células T auxiliares ). Estas células T se unen a la molécula de antígeno MHC II y provocan la activación de la célula B. Este es un tipo de protección para el sistema, similar a un método de autenticación de dos factores . Primero, las células B deben encontrar un antígeno extraño y luego se requiere que sean activadas por las células T auxiliares antes de que se diferencien en células específicas. [8]
Tras la estimulación por una célula T, que suele producirse en los centros germinales de órganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios linfáticos , la célula B activada empieza a diferenciarse en células más especializadas. Las células B del centro germinal pueden diferenciarse en células B de memoria o células plasmáticas. La mayoría de estas células B se convertirán en plasmoblastos (o "células plasmáticas inmaduras"), y finalmente en células plasmáticas, y empezarán a producir grandes volúmenes de anticuerpos. Algunas células B sufrirán un proceso conocido como maduración por afinidad . [9] Este proceso favorece, mediante la selección de la capacidad de unirse al antígeno con mayor afinidad, la activación y el crecimiento de clones de células B capaces de secretar anticuerpos de mayor afinidad por el antígeno. [10]
La célula sanguínea más inmadura que se considera del linaje de células plasmáticas es el plasmablasto. [11] Los plasmablastos secretan más anticuerpos que las células B, pero menos que las células plasmáticas. [12] Se dividen rápidamente y aún son capaces de internalizar antígenos y presentarlos a las células T. [12] Una célula puede permanecer en este estado durante varios días y luego morir o diferenciarse irrevocablemente en una célula plasmática madura y completamente diferenciada. [12] La diferenciación de las células B maduras en células plasmáticas depende de los factores de transcripción Blimp-1 / PRDM1 , BCL6 e IRF4 . [10]
A diferencia de sus precursores, las células plasmáticas no pueden cambiar de clase de anticuerpos , no pueden actuar como células presentadoras de antígeno porque ya no muestran MHC-II y no absorben antígeno porque ya no muestran cantidades significativas de inmunoglobulina en la superficie celular. [12] Sin embargo, la exposición continua al antígeno a través de esos niveles bajos de inmunoglobulina es importante, ya que determina en parte la vida útil de la célula. [12]
La esperanza de vida, la clase de anticuerpos producidos y la ubicación a la que se mueve la célula plasmática también dependen de señales, como las citocinas , recibidas de la célula T durante la diferenciación. [13] La diferenciación a través de una estimulación antigénica independiente de la célula T (estimulación de una célula B que no requiere la participación de una célula T) puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo [9] y da como resultado células de vida corta que secretan anticuerpos IgM. [13] Los procesos dependientes de la célula T se subdividen en respuestas primarias y secundarias: una respuesta primaria (lo que significa que la célula T está presente en el momento del contacto inicial de la célula B con el antígeno) produce células de vida corta que permanecen en las regiones extramedulares de los ganglios linfáticos; una respuesta secundaria produce células de vida más larga que producen IgG e IgA, y con frecuencia viajan a la médula ósea. [13] Por ejemplo, las células plasmáticas probablemente secretarán anticuerpos IgG3 si maduraron en presencia de la citocina interferón-gamma . Dado que la maduración de las células B también implica hipermutación somática (un proceso que se completa antes de la diferenciación en una célula plasmática), estos anticuerpos con frecuencia tienen una afinidad muy alta por su antígeno. [ cita requerida ]
Las células plasmáticas sólo pueden producir un único tipo de anticuerpo en una única clase de inmunoglobulina. En otras palabras, cada célula B es específica para un único antígeno, pero cada célula puede producir varios miles de anticuerpos coincidentes por segundo. [14] Esta producción prolífica de anticuerpos es una parte integral de la respuesta inmunitaria humoral . [ cita requerida ]
Los hallazgos actuales sugieren que después del proceso de maduración de la afinidad en los centros germinales, las células plasmáticas se desarrollan en uno de dos tipos de células: células plasmáticas de vida corta (SLPC) o células plasmáticas de vida larga (LLPC). Las LLPC residen principalmente en la médula ósea durante un largo período de tiempo y secretan anticuerpos, lo que proporciona protección a largo plazo. Las LLPC pueden mantener la producción de anticuerpos durante décadas o incluso durante la vida de un individuo, [15] [16] y, a diferencia de las células B, las LLPC no necesitan reestimulación de antígenos para generar anticuerpos. La población humana de LLPC puede identificarse como células CD19 - CD38 hi CD138 + . [17]
La supervivencia a largo plazo de las LLPC depende de un entorno específico en la médula ósea, el nicho de supervivencia de las células plasmáticas. [18] La eliminación de una LLPC de su nicho de supervivencia da como resultado su muerte rápida. Un nicho de supervivencia solo puede soportar un número limitado de LLPC, por lo tanto, el entorno del nicho debe proteger sus células LLPC pero ser capaz de aceptar nuevas llegadas. [19] [20] El nicho de supervivencia de las células plasmáticas se define por una combinación de factores celulares y moleculares y, aunque todavía debe definirse adecuadamente, se ha demostrado que moléculas como IL-5 , IL-6 , TNF-α , factor-1α derivado de células estromales y señalización a través de CD44 desempeñan un papel en la supervivencia de las LLPC. [21] Las LLPC también se pueden encontrar, en menor grado, en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), donde producen anticuerpos IgA y contribuyen a la inmunidad de las mucosas. Recientes hallazgos sugieren que las células plasmáticas en el intestino no necesariamente necesitan ser generadas de novo a partir de células B activas, pero también hay PC de larga vida, lo que sugiere la existencia de un nicho de supervivencia similar. [22] Los nichos específicos de tejido que permiten la supervivencia de LLPC también se han descrito en tejidos linfoides asociados a la nariz (NALT), tejidos linfoides amigdalinos humanos y mucosa humana o tejidos linfoides asociados a la mucosa (MALT). [23] [24] [25] [26]
Originalmente se pensaba que la producción continua de anticuerpos era el resultado de la reposición constante de células plasmáticas de vida corta por la reestimulación de células B de memoria. Sin embargo, hallazgos recientes muestran que algunas PC son verdaderamente de larga vida. La ausencia de antígenos y el agotamiento de células B no parece tener un efecto sobre la producción de anticuerpos de alta afinidad por las LLPC. El agotamiento prolongado de células B (con tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 que afecta a las células B pero no a las PC) tampoco afectó los títulos de anticuerpos. [27] [28] [29] Las LLPC secretan altos niveles de IgG independientemente de las células B. Las LLPC en la médula ósea son la principal fuente de IgG circulante en humanos. [30] Aunque la producción de IgA se asocia tradicionalmente con sitios mucosos, algunas células plasmáticas en la médula ósea también producen IgA. [31] Se ha observado que las LLPC en la médula ósea producen IgM . [32]
El plasmocitoma , el mieloma múltiple , la macroglobulinemia de Waldenström , la enfermedad de las cadenas pesadas y la leucemia de células plasmáticas son cánceres de las células plasmáticas. [33] El mieloma múltiple se identifica con frecuencia porque las células plasmáticas malignas continúan produciendo un anticuerpo, que puede detectarse como una paraproteína . La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) es una discrasia de células plasmáticas caracterizada por la secreción de una proteína de mieloma en la sangre y puede conducir al mieloma múltiple. [34]
Se cree que la inmunodeficiencia variable común se debe a un problema en la diferenciación de linfocitos a células plasmáticas. El resultado es un bajo nivel de anticuerpos séricos y riesgo de infecciones. [ cita requerida ]
La amiloidosis primaria (AL) es causada por la deposición de un exceso de cadenas ligeras de inmunoglobulina que son secretadas por las células plasmáticas. [ cita requerida ]