La piperacilina es un antibiótico β-lactámico de amplio espectro de la clase de las ureidopenicilinas . [1] La estructura química de la piperacilina y otras ureidopenicilinas incorpora una cadena lateral polar que mejora la penetración en bacterias gramnegativas y reduce la susceptibilidad a la escisión por las enzimas betalactamasas gramnegativas. Estas propiedades le confieren actividad contra el importante patógeno hospitalario Pseudomonas aeruginosa . Por ello, a veces se hace referencia a la piperacilina como una "penicilina antipseudomonas".
Cuando se usa sola, la piperacilina carece de una actividad fuerte contra los patógenos grampositivos como Staphylococcus aureus , ya que el anillo betalactámico es hidrolizado por la betalactamasa de la bacteria . [2]
Fue patentada en 1974 y aprobada para uso médico en 1981. [3] La piperacilina se utiliza más comúnmente en combinación con el inhibidor de betalactamasas tazobactam ( piperacilina/tazobactam ), que mejora la eficacia de la piperacilina al inhibir muchas betalactamasas a las que es susceptible. Sin embargo, la coadministración de tazobactam no confiere actividad contra MRSA , ya que la penicilina (y la mayoría de las otras betalactamasas) no se unen ávidamente a las proteínas de unión a penicilina de este patógeno. [4] La Organización Mundial de la Salud clasifica a la piperacilina como de importancia crítica para la medicina humana. [5]
La piperacilina se utiliza casi exclusivamente en combinación con el inhibidor de la beta-lactamasa tazobactam para el tratamiento de infecciones graves adquiridas en el hospital. Esta combinación es una de las terapias farmacológicas más utilizadas en los hospitales no federales de los Estados Unidos, y representa un gasto de 388 millones de dólares a pesar de ser un medicamento genérico de bajo costo . [6]
La piperacilina-tazobactam se recomienda como parte de un régimen de tres fármacos para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital que se sospecha que se debe a una infección por patógenos resistentes a múltiples fármacos. [7] También es uno de varios fármacos antibacterianos recomendados para el tratamiento de infecciones que se sabe que son causadas por bacilos gramnegativos anaeróbicos. [8]
El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención recomienda la piperacilina-tazobactam como tratamiento empírico inicial para personas con sospecha de sepsis neutropénica . [9]
La piperacilina se utiliza para tratar a pacientes diagnosticados con diversas infecciones internas como abdominales, bacteriemias , ginecológicas , respiratorias y urinarias , principalmente causadas por Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias infecciosas. [10] [11] [12] Se utilizan principalmente en pacientes neutropénicos actuales y anteriores, y pacientes con infecciones del tracto biliar. Otros usos incluyen aplicaciones en la profilaxis de infecciones quirúrgicas; en cirugía biliar, se administra una dosis única de piperacilina por vía intravenosa para inhibir el desarrollo de colangitis aguda y prevenir infecciones de heridas. [13] La combinación de piperacilina y un aminoglucósido se usa comúnmente para tratar infecciones graves, pero debido a las incompatibilidades en la interacción farmacológica, se administran por separado. [12] [14]
El antibiótico piperacilina-tazobactam (piptaz), que se utiliza habitualmente con un aminoglucósido, mantiene niveles similares de seguridad y eficacia farmacológica que otras combinaciones de antibióticos, como la ceftazidima con el aminoglucósido tobramicina , en el tratamiento de pacientes con neumonía adquirida en el hospital. En una comparación clínica dirigida principalmente a pacientes que no estaban inicialmente ingresados en unidades de cuidados intensivos, se encontró que la piperacilina-tazobactam producía tasas de éxito clínico y microbiológico más altas. [15] Por el contrario, la eficacia farmacológica de la ceftazidima y la piperacilina-tazobactam dio como resultado tasas de respuesta similares (61,5 % y 63,9 % respectivamente) cuando se añadió tobramicina a ambos grupos. [16] Se muestran evaluaciones idénticas cuando se compara con la combinación de imipenem y tobramicina, donde la administración de piperacilina-tazobactam a pacientes (especialmente aquellos bajo ventilación mecánica) solo consistió en una tasa de respuesta ligeramente superior. [17] [18]
La piperacilina no se absorbe por vía oral, por lo que debe administrarse por inyección intravenosa o intramuscular . Se ha demostrado que las acciones bactericidas del fármaco no aumentan con concentraciones de piperacilina superiores a 4-6× CMI , lo que significa que el fármaco es independiente de la concentración en términos de sus acciones. En cambio, se ha demostrado que la piperacilina ofrece una mayor actividad bactericida cuando su concentración permanece por encima de la CMI durante períodos de tiempo más prolongados (el 50% del tiempo por encima de la CMI muestra la actividad más alta). Esta mayor actividad presente en la dosificación continua no se ha relacionado directamente con los resultados clínicos, pero sin embargo muestra la promesa de reducir la posibilidad de resistencia y disminuir la mortalidad. [19]
La prolongación del tiempo de infusión de piperacilina-tazobactam permite que los fármacos mantengan las concentraciones necesarias dentro del cuerpo para prevenir el crecimiento bacteriano, mejorando así la actividad bactericida. [20] Los estudios que apoyan esta teoría generalmente administran ~3,375 g de piperacilina-tazobactam cada 8 horas durante una infusión de 4 horas, mientras que para los organismos con concentraciones inhibitorias mínimas más altas, se administran ~4,5 g de piperacilina-tazobactam cada 6 horas durante una infusión de 3 horas. [20]
Las dosis recomendadas por la BNFC para lactantes con infecciones adquiridas en el hospital son 90 mg/kg cada 8 horas para lactantes, un máximo de 4,5 g cada 6 horas para niños y 4,5 g cada 8 horas para niños de 12 años o más. Se sugiere una dosis de 90 mg/kg cada 6 horas para lactantes y niños con diagnóstico de neutropenia. [21]
Los efectos secundarios comunes asociados con la administración de piperacilina-tazobactam incluyen: [22]
Los períodos prolongados de terapia con piperacilina-tazobactam se han asociado con el desarrollo potencial de adversidades hematológicas como leucopenia (16,3%), neutropenia (10%) y eosinofilia (10%) en pacientes adultos. [23] Se encontró que la combinación de piperacilina-tazobactam con otros antibióticos también era un factor de riesgo importante para la leucopenia. Además, las probabilidades de desarrollar estas enfermedades aumentan en pacientes más jóvenes con menos afecciones, lo que prolonga su tiempo de recuperación. [23]
Otros casos de efectos adversos incluyen casos de disfunción renal, hepatitis , hiperactividad, anemia , anomalías en la coagulación e hipocalemia . [10] Las reacciones alérgicas pueden ser inducidas por las cadenas laterales de los antibióticos β-lactámicos como la amoxicilina , o por los anticuerpos que rodean el núcleo de la penicilina. [24]
La combinación de piperacilina y tazobactam, conocida comúnmente como Zosyn, mejora su actividad bactericida general, ya que las aminobencilpenicilinas y las ureidopenicilinas funcionan sinérgicamente con los inhibidores de la β-lactamasa . [25] El uso concurrente o las dosis no reguladas de piperacilina dan como resultado niveles crecientes de piperacilina dentro del cuerpo, prolongando los bloqueos de la transmisión neuromuscular creados por relajantes musculares no despolarizantes y alteraciones en las pruebas de orina para la glucosa. [10] Algunos compuestos que pueden interferir con la actividad bactericida de la piperacilina incluyen cloranfenicol , macrólidos y sulfonamidas . [ cita requerida ]
Tras dos estudios realizados en 1986 y 2006, [26] [27] se descubrió que la piperacilina inhibe la eliminación del metotrexato en los riñones de animales. Además, en presencia de piperacilina-tazobactam, el tiempo de descomposición del metotrexato se triplica en comparación con la vida media normal, lo que deja al paciente expuesto a los efectos citotóxicos producidos por el agente químico. [26] Aunque los antibióticos de penicilina generalmente funcionan de forma sinérgica con los aminoglucósidos al mejorar su penetración en las membranas bacterianas, también pueden actuar de forma adversa al inactivarlos. [22] Una reformulación del ácido etilendiaminotetraacético y la piperacilina-tazobactam ha producido resultados que muestran un aumento de su afinidad con la amikacina y la gentamicina in vitro, lo que permite que se produzca el proceso de infusión simultánea en el sitio Y. Sin embargo, se descubrió que la tobramicina era incompatible como combinación a través de la infusión en el sitio Y. [22]
La piperacilina se une irreversiblemente a la enzima proteínas de unión a la penicilina , inhibiendo la biosíntesis de las paredes celulares bacterianas. [10]
Como antibiótico β-lactámico, la piperacilina inhibe las proteínas que se unen a la penicilina, previniendo la propagación de bacterias e infecciones. Responsables de catalizar la reticulación entre las cadenas de peptidoglicano que protegen a la célula bacteriana de la ruptura osmótica , las proteínas que se unen a la penicilina son exclusivas de los organismos bacterianos, donde cada bacteria conocida con una pared celular de peptidoglicano consta de subfamilias homólogas. [24] Al compartir una estereoquímica similar con los sustratos que se unen a las proteínas que se unen a la penicilina, la piperacilina puede unirse a los residuos de serina que se encuentran en el sitio activo de la enzima a través de la formación de un complejo covalente, evitando que otros sustratos se unan. [28] Además, esto conduce a la liberación de autolisinas que descomponen la pared celular de la bacteria. [29]
Algunas enzimas β-lactamasas también contienen residuos en su sitio activo, lo que les permite hidrolizar el anillo β-lactámico que se encuentra en estos antibióticos. [28] Sin embargo, esta actividad hidrolítica se inhibe cuando la piperacilina actúa junto con el tazobactam. El tazobactam se une a estas enzimas para formar un complejo acil-enzima estable; similar al que se forma durante la hidrólisis del anillo β-lactámico. De este modo, se protege a la piperacilina de la hidrólisis . [30]
La inclusión de un inhibidor de la β-lactamasa no siempre aumenta la eficacia del fármaco. Algunas bacterias pueden producir ciertos tipos de β-lactamasa, como la AmpC, que son intrínsecamente resistentes al tazobactam. [31]
Un mecanismo importante de resistencia contra la piperacilina-tazobactam es la producción de β-lactamasas por parte de bacterias gramnegativas. Otros mecanismos conocidos actualmente incluyen mutaciones en el sitio activo de las proteínas que se unen a la penicilina, cambios en el eflujo de la membrana o la permeabilidad de las bacterias. [31] Algunas enzimas, como la β-lactamasa de espectro extendido (ESBL) han evolucionado a partir de β-lactamasas de espectro estrecho debido a mutaciones genéticas, lo que aumenta su capacidad para hidrolizar penicilina de espectro mucho más amplio. Debido a informes previos contradictorios sobre la afinidad del fármaco con las bacterias productoras de ESBL, no se recomienda el tratamiento con piperacilina-tazobactam para estas. [31] La resistencia a los antibióticos se produce esporádicamente, conferida por el uso continuo de piperacilina-tazobactam en situaciones en las que puede resultar ineficaz, lo que lleva a casos en los que se producen β-lactamasas mediadas por plásmidos en bacterias que no las producen de forma natural. [25]
Algunas proteínas de unión a penicilina de bacterias Gram-positivas como Enterococcus faecium (PBP-5) o Staphylococcus aureus (PBP-2a) son intrínsecamente resistentes a los antibióticos, lo que consiste en una afinidad relativamente baja con la piperacilina y, por lo tanto, una alta resistencia a la piperacilina-tazobactam. [32] [33] Además, las mutaciones en las proteínas de unión a penicilina causan fluctuaciones en la afinidad de la piperacilina, mientras que la respuesta autolítica de Streptococcus pneumoniae (PBP-2b) se reduce significativamente debido a la disminución de la afinidad con la piperacilina. [34] Aunque los cambios de permeabilidad de la membrana son menos comunes como mecanismo de resistencia, los estudios que investigan Klebsiella pneumoniae han informado una correlación entre la disminución de la permeabilidad de la piperacilina y el aumento de la producción de β-lactamasa SHV-1. [35] [36]
La piperacilina generalmente está disponible en su forma estable como sal de potasio o sodio cristalizada, perdiendo rápidamente la actividad bactericida al disolverse debido a sus cortas vidas medias. [25] Como el tracto gastrointestinal no absorbe la piperacilina y el tazobactam, se disuelven en una solución antes de administrarlos a un paciente, por vía parenteral. [31] Se excreta a través de mecanismos renales como la filtración glomerular o tubular como un componente de la orina, las dosis no controladas del fármaco pueden causar disfunción renal e inhibición competitiva de la excreción, retrasando la excreción de piperacilina-tazobactam y poniendo en peligro a los pacientes a la exposición al fármaco. [25]
Aunque la distribución del fármaco se mantuvo igual, la vida media de eliminación aumentó de tres a cinco veces en los pacientes con diagnóstico de disfunción renal. [37] Medido por el aclaramiento de creatinina (CrCl), los pacientes con menos de 30 mL/min de aclaramiento tuvieron niveles significativamente reducidos de excreción de piperacilina/tazobactam, midiendo hasta el 35% de la dosis inicial, mientras que el área bajo la curva (AUC) para la piperacilina aumentó aproximadamente tres veces en aquellos con menos de 20 mL/min. [37] [38] Se recomienda una dosis reducida o una alteración en el intervalo de administración para pacientes con menos de 40 mL/min de CrCl, dependiendo de la gravedad de la disfunción. [ cita requerida ]
La vía renal es la principal vía de eliminación de fármacos tanto para el tazobactam como para la piperacilina en el organismo. Si bien existen otros medios no renales de eliminación de fármacos, como la excreción hepatobiliar , se producen con menos frecuencia. [38] Una cantidad sustancial (~80%) de la piperacilina que se encuentra en la orina cuando se excreta a través de la filtración glomerular y tubular no se metaboliza. [39] La eliminación renal del tazobactam puede reducirse significativamente a través de la interacción con la piperacilina, disminuyendo del 63,7% al 56,8% de la dosis administrada durante un período de 24 horas. [40] La piperacilina puede difundirse activamente a través de la filtración en el tracto biliar durante la depuración renal, lo que se indica por una concentración generalmente más alta de piperacilina que de tazobactam en la bilis. [41] Los metabolitos que componen el porcentaje restante en la orina excretada están compuestos por M1 (inactivo) y N-desetil-piperacilina (activo), formados a partir de la división de los anillos β-lactámicos tanto de tazobactam como de piperacilina respectivamente. [42]
Debido a la naturaleza hidrófila de la piperacilina-tazobactam, se desea una distribución de volumen de ~15 L en varios sitios (tejidos), ya que los compuestos hidrófilos no pueden atravesar las membranas plasmáticas tan fácilmente como los compuestos hidrófobos. [14] [38] Las concentraciones que a menudo están en el rango de 90 MIC o más se encuentran en áreas específicas que incluyen la vesícula biliar, el pulmón, el músculo y la piel, y representan el 16-85% de las concentraciones plasmáticas. [38] La concentración de piperacilina-tazobactam es especialmente menor en el tejido graso, y representa menos del 10% de las concentraciones plasmáticas. [43]
En comparación con los antibióticos bactericidas dependientes de la concentración, como los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas , la actividad antibacteriana de los antibióticos β-lactámicos generalmente depende más del tiempo. [44] [45] A diferencia de los primeros, cuando las concentraciones de piperacilina-tazobactam exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de un patógeno en cinco veces, la relación exponencial entre la concentración y la actividad comienza a estabilizarse. [46] De lo contrario, se ha demostrado que la eficacia bactericida de la piperacilina-tazobactam consiste en una fuerte asociación con la duración del tiempo en que la concentración excede las concentraciones inhibitorias mínimas (T > CIM ). [45] [47] Cuando la T > CIM en el suero equivale al 60-70% de la frecuencia de administración del fármaco (intervalo de dosificación), la actividad máxima se logra contra las bacterias gramnegativas, mientras que para las bacterias grampositivas ocurre alrededor del 40-50%. [44] [46]
En un estudio clínico, en un período de 24 horas, se encontró una T >MIC superior al 60 % para bacterias sensibles a la piperacilina, incluidas Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae y Staphylococcus aureus en dos regímenes de dosificación (4,5 g cada 8 horas y 3,375 g cada 8 horas). [48]
La evidencia de esto se obtuvo a través de experimentos de Monte Carlo obtenidos por un programa especial (OPTAMA), donde para varios escenarios diferentes (por ejemplo, infecciones adquiridas en el hospital, peritonitis secundaria , infecciones de la piel o tejidos blandos), la probabilidad de alcanzar esas cifras estaba en los rangos de 85-95% y 90-89% respectivamente para los dos regímenes. [49] [50] [51] Además, dos regímenes de dosificación similares (3,375 g y 4,5 g cada 6 horas) tuvieron menores posibilidades de alcanzar el umbral de 90% T >MIC en comparación con el umbral del 50% contra patógenos de neumonía adquiridos en el hospital. [52]
La optimización de la eficacia del fármaco piperacilina-tazobactam ha sido cubierta por varios estudios, limitando el enfoque a dos tipos de infusiones: continua e intermitente. [47] [53] Una comparación utilizando los dos métodos de administración bajo el mismo régimen de dosificación de 13,5 g por día no destacó diferencias importantes al tratar infecciones intraabdominales complejas. [19] Además, un análisis de seguimiento de este ensayo dedujo que ambos métodos de administración conducen a concentraciones más altas en comparación con la CMI de los patógenos que se utilizaron. [54] Se encontraron resultados similares en un estudio donde se utilizó un número selecto de patógenos susceptibles a β-lactámicos que consistían en Enterococcus faecalis , Klebsiella pneumoniae y Citrobacter freundii para probar un intervalo de dosificación de ~10 g cada 24 horas para infusión continua. [47] [54]
Los organismos con valores de CMI de piperacilina-tazobactam iguales a 32 o menores a 16 μg/mL conducen a un 50% de T >CMI cuando se utilizaron administraciones intermitentes de intervalo extendido bajo dos intervalos de dosificación diferentes (8,1 g y 6,75 g cada 12 horas) contra ellos. [53] Se encontró que los logros de los objetivos farmacodinámicos correspondientes a patógenos con valores de CMI de 16 μg/mL alcanzan el 92% cuando se utiliza un régimen de dosificación más tradicional de 4 horas para administrar a intervalos irregulares. [55] [56] Un estudio que utilizó la simulación de Monte Carlo produjo resultados contradictorios con los estudios anteriores, deduciendo que se lograron objetivos farmacodinámicos inadecuados (T >CMI > 50%) para bacterias productoras de BLEE similares, aplicándose tanto a la infusión intermitente de dosis alta como a la continua. [57]
Derivado de “la adición de un grupo heterocíclico hidrofílico al grupo α-amino de la ampicilina ”, [22] la estructura consiste en un anillo de tiazolidina unido a un anillo de β-lactama contenido dentro de varios compuestos de anillo. La adición de este sustituyente aumenta la afinidad del compuesto por la proteína de unión a la penicilina PBP-3, mejorando la actividad contra las bacterias Gram-negativas y ampliando así su espectro de actividad. [58] Las bacterias susceptibles productoras de β-lactamasa como Staphylococcus spp. o Haemophilus influenzae , la combinación de tazobactam (que comparte una estructura similar a sulbactam , otro inhibidor de β-lactamasa) y piperacilina mejora significativamente la estabilidad del fármaco contra las β-lactamasas. [14]
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