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peroxiredoxina

Las peroxiredoxinas ( Prxs , EC 1.11.1.15; símbolo de raíz de HGNC PRDX ) son una familia ubicua de enzimas antioxidantes que también controlan los niveles de peróxido inducidos por citoquinas y, por lo tanto, median la transducción de señales en células de mamíferos. Los miembros de la familia en humanos son PRDX1 , PRDX2 , PRDX3 , PRDX4 , PRDX5 y PRDX6 . La importancia fisiológica de las peroxiredoxinas viene indicada por su relativa abundancia (una de las proteínas más abundantes en los eritrocitos después de la hemoglobina es la peroxiredoxina 2). Su función es la reducción de peróxidos, específicamente peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo y peroxinitrito. [1]

Clasificación

Históricamente, los Prx se dividieron en tres clases (mecanicistas):

La designación de Prxs "1-Cys" y "2-Cys" se introdujo en 1994 [2] cuando se observó que, entre las 22 secuencias de Prx conocidas en ese momento, sólo un residuo de Cys estaba absolutamente conservado; este es el residuo ahora reconocido como cisteína peroxidática (requerida), C P . La segunda cisteína semiconservada observada en ese momento es la cisteína resolutiva, CR , que forma un enlace disulfuro entre subunidades con CP en las Prx generalizadas y abundantes, a veces denominadas "Prx 2-Cys típicas". Finalmente, se comprendió que el C R puede residir en múltiples posiciones en varios miembros de la familia Prx, lo que llevó a la adición de la categoría "2-Cys Prx atípico" (Prx para los cuales un C R está presente, pero no en el "típico" , posición originalmente identificada).

Ahora se reconoce que los miembros de la familia se dividen en seis clases o subgrupos, designados como grupos Prx1 (esencialmente sinónimo de "2-Cys típico"), Prx5, Prx6, PrxQ, Tpx y AhpE. [3] [4] Ahora se reconoce que la existencia y ubicación de C R en los 6 grupos es heterogénea. Por lo tanto, aunque la designación "1-Cys Prx" se asoció originalmente con el grupo Prx6 basándose en la falta de un C R en el PrxVI humano, y muchos miembros del grupo Prx6 parecen no tener un C R , existen "1-Cys Prx" "miembros en todos los subgrupos. Además, el CR se puede ubicar en cinco ubicaciones (conocidas) de la estructura, lo que produce un enlace disulfuro entre subunidades o dentro de la subunidad en la proteína oxidada (dependiendo de la ubicación del CR ) . [5] Para ayudar con la identificación de nuevos miembros y el subgrupo al que pertenecen, se generó mediante análisis bioinformático una base de datos con capacidad de búsqueda (el índice de clasificación de PeroxiRedoxin ) que incluye secuencias Prx identificadas en GenBank (enero de 2008 a octubre de 2011) y está disponible públicamente. [6]

ciclo catalítico

Los sitios activos de las peroxiredoxinas presentan un residuo de cisteína activo redox (la cisteína peroxidática), que sufre oxidación a ácido sulfénico por el sustrato de peróxido. [1] El reciclaje del ácido sulfénico a tiol es lo que distingue las tres clases de enzimas. Las peroxiredoxinas 2-Cys se reducen mediante tioles como tioredoxinas, proteínas similares a tiorredoxinas o posiblemente glutatión , mientras que las enzimas 1-Cys pueden reducirse mediante ácido ascórbico o glutatión en presencia de GST -π. [7] Utilizando estructuras cristalinas de alta resolución, se ha derivado un ciclo catalítico detallado para Prxs, [8] incluido un modelo para el estado oligomérico regulado por redox propuesto para controlar la actividad enzimática. [9] Estas enzimas se inactivan por sobreoxidación (también conocida como hiperoxidación ) del tiol activo al ácido sulfínico (RSO 2 H). Este daño puede revertirse con sulfiredoxina . [1]

Las peroxiredoxinas se denominan frecuentemente alquil hidroperóxido reductasa (AhpC) en las bacterias. [10] Otros nombres incluyen antioxidante específico de tiol (TSA) y tiorredoxina peroxidasa (TPx). [11]

Los mamíferos expresan seis peroxiredoxinas:. [1]

Regulación enzimática

Las peroxiredoxinas pueden regularse mediante fosforilación , estado redox como la sulfonación. [1] estados de acetilación , nitración , truncamiento y oligomerización.

Función

La peroxiredoxina se reduce con tiorredoxina (Trx) después de reducir el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) en las siguientes reacciones: [1]

En términos químicos, estas reacciones se pueden representar:

La forma oxidada de Prx es inactiva en su actividad reductasa, pero puede funcionar como acompañante molecular, [12] requiriendo la donación de electrones de Trx reducido para restaurar su actividad catalítica. [13]

La importancia fisiológica de las peroxiredoxinas queda ilustrada por su relativa abundancia (una de las proteínas más abundantes en los eritrocitos después de la hemoglobina es la peroxiredoxina 2 ), así como por estudios en ratones knockout . Los ratones que carecen de peroxiredoxina 1 o 2 desarrollan anemia hemolítica grave y están predispuestos a ciertos cánceres hematopoyéticos . Los ratones knockout para peroxiredoxina 1 tienen una reducción del 15% en su esperanza de vida. [14] Los ratones knockout para peroxiredoxina 6 son viables y no muestran una patología evidente, pero son más sensibles a ciertas fuentes exógenas de estrés oxidativo, como la hiperoxia. [15] Los ratones knockout para peroxiredoxina 3 (peroxiredoxina de matriz mitocondrial) son viables y no muestran patología macroscópica evidente. Se propone que las peroxiredoxinas desempeñen un papel en la señalización celular al regular los niveles de H 2 O 2 . [dieciséis]

Las peroxiredoxinas vegetales 2-Cys se dirigen postraduccionalmente a los cloroplastos, [17] donde protegen la membrana fotosintética contra el daño fotooxidativo. [18] La expresión de genes nucleares depende de la señalización del cloroplasto al núcleo y responde a señales fotosintéticas, como la disponibilidad de aceptores en el fotosistema II y ABA. [19]

Reloj circadiano

Las peroxiredoxinas han sido implicadas en el reloj circadiano interno de 24 horas de muchos organismos. [1]

Ver también

Referencias

  1. ^ abcdefg Rhee, Sue Goo; Kil, En Sup (2017). "Múltiples funciones y regulación de peroxiredoxinas de mamíferos". Revista Anual de Bioquímica . 86 : 749–775. doi : 10.1146/annurev-biochem-060815-014431. PMID  28226215.
  2. ^ Chae HZ, Robison K, Poole LB, Church G, Storz G, Rhee SG (1994). "Clonación y secuenciación de antioxidante tiol específico del cerebro de mamíferos: la alquil hidroperóxido reductasa y el antioxidante tiol específico definen una gran familia de enzimas antioxidantes". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (15): 7017–7021. Código bibliográfico : 1994PNAS...91.7017C. doi : 10.1073/pnas.91.15.7017 . PMC 44329 . PMID  8041738. 
  3. ^ Nelson KJ, Knutson ST, Soito L, Klomsiri C, Poole LB, Fetrow JS (marzo de 2011). "Análisis de la familia de las peroxiredoxinas: uso de información de secuencia y estructura del sitio activo para la clasificación global y el análisis de residuos". Proteínas . 97 (3): 947–964. doi :10.1002/prot.22936. PMC 3065352 . PMID  21287625. 
  4. ^ Harper AF, Leuthaeuser JB, Babbitt PC, Morris JH, Ferrin TE, Poole LB, Fetrow JS (10 de febrero de 2017). "Un atlas de peroxiredoxinas creado utilizando un enfoque basado en perfiles de sitio activo para la agrupación de proteínas funcionalmente relevante". PLOS Comput Biol . 13 (2): e1005284. Código Bib : 2017PLSCB..13E5284H. doi : 10.1371/journal.pcbi.1005284 . PMC 5302317 . PMID  28187133. 
  5. ^ Perkins, Arden; Nelson, Kimberly J.; Casa rectoral, Derek; Poole, Leslie B.; Karplus, P. Andrew (1 de agosto de 2015). "Peroxiredoxinas: guardianes del estrés oxidativo y moduladores de la señalización del peróxido". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 40 (8): 435–445. doi :10.1016/j.tibs.2015.05.001. ISSN  0968-0004. PMC 4509974 . PMID  26067716. 
  6. ^ Soito, Laura; Williamson, Chris; Knutson, Stacy T.; Fetrow, Jacquelyn S.; Poole, Leslie B.; Nelson, Kimberly J. (1 de enero de 2011). "PREX: índice de clasificación de peroxiredoxina, una base de datos de asignaciones de subfamilias en la diversa familia de peroxiredoxinas". Investigación de ácidos nucleicos . 39 (Problema de la base de datos): D332–337. doi :10.1093/nar/gkq1060. ISSN  1362-4962. PMC 3013668 . PMID  21036863. 
  7. ^ Monteiro G, Horta BB, Pimenta DC, Augusto O, Netto LE (marzo de 2007). "La reducción de peroxiredoxinas 1-Cys por ascorbato cambia el paradigma antioxidante específico del tiol, revelando otra función de la vitamina C". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 104 (12): 4886–91. Código Bib : 2007PNAS..104.4886M. doi : 10.1073/pnas.0700481104 . PMC 1829234 . PMID  17360337. 
  8. ^ Perkins, Arden; Casa rectoral, Derek; Nelson, Kimberly J.; Ogba, O.Maduka; Cheong, Paul Ha-Yeon; Poole, Leslie B.; Karplus, P. Andrew (4 de octubre de 2016). "Catálisis de peroxiredoxina a resolución atómica". Estructura . 24 (10): 1668-1678. doi :10.1016/j.str.2016.07.012. ISSN  1878-4186. PMC 5241139 . PMID  27594682. 
  9. ^ Wood ZA, Schröder E, Robin Harris J, Poole LB (enero de 2003). "Estructura, mecanismo y regulación de peroxiredoxinas". Tendencias Bioquímica. Ciencia . 28 (1): 32–40. doi :10.1016/S0968-0004(02)00003-8. PMID  12517450.
  10. ^ Poole LB (enero de 2005). "Defensas bacterianas contra oxidantes: características mecanísticas de las peroxidasas basadas en cisteína y sus flavoproteínas reductasas". Arco. Bioquímica. Biofísica . 433 (1): 240–54. doi :10.1016/j.abb.2004.09.006. PMID  15581580.
  11. ^ Chae HZ, Rhee SG (mayo de 1994). "Un antioxidante específico de tiol y homología de secuencia con varias proteínas de función desconocida". BioFactores . 4 (3–4): 177–80. PMID  7916964.
  12. ^ Wu, C; Dai, H; Yan, L; Liu, T; Cuí, C; Chen, T; Li, H (julio de 2017). "Sulfonación de la cisteína resolutiva en peroxiredoxina 1 humana: un análisis completo por espectrometría de masas". Biología y medicina de los radicales libres . 108 : 785–792. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.341. PMC 5564515 . PMID  28450148. 
  13. ^ Pillay CS, Hofmeyr JH, Olivier BG, Snoep JL, Rohwer JM (enero de 2009). "¿Enzimas o parejas redox? La cinética de las reacciones de tiorredoxina y glutaredoxina en un contexto de biología de sistemas". Bioquímica. J.​ 417 (1): 269–75. doi :10.1042/BJ20080690. PMID  18694397.
  14. ^ Neumann CA, Krause DS, Carman CV, Das S, Dubey DP, Abraham JL, Bronson RT, Fujiwara Y, Orkin SH, Van Etten RA (julio de 2003). "Papel esencial de la peroxiredoxina Prdx1 en la defensa antioxidante de los eritrocitos y la supresión de tumores". Naturaleza . 424 (6948): 561–5. Código Bib :2003Natur.424..561N. doi : 10.1038/naturaleza01819. PMID  12891360. S2CID  3570549.
  15. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (agosto de 2007). "Tendencias en las teorías del envejecimiento oxidativo". Radical libre. Biol. Med . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  16. ^ Rhee SG, Kang SW, Jeong W, Chang TS, Yang KS, Woo HA (abril de 2005). "Función mensajera intracelular del peróxido de hidrógeno y su regulación por peroxiredoxinas". actual. Opinión. Biol celular . 17 (2): 183–9. doi :10.1016/j.ceb.2005.02.004. PMID  15780595.
  17. ^ Baier M, Dietz KJ (julio de 1997). "La planta 2-Cys peroxiredoxina BAS1 es una proteína de cloroplasto codificada nuclear: su regulación expresional, origen filogenético e implicaciones para su función fisiológica específica en las plantas". Planta J. 12 (1): 179–90. doi : 10.1046/j.1365-313X.1997.12010179.x . PMID  9263459.
  18. ^ Baier M, Dietz KJ (abril de 1999). "Función protectora del cloroplasto 2-cisteína peroxiredoxina en la fotosíntesis. Evidencia de Arabidopsis transgénica". Fisiol vegetal . 119 (4): 1407–14. doi : 10.1104/pp.119.4.1407. PMC 32026 . PMID  10198100. 
  19. ^ Baier M, Ströher E, Dietz KJ (agosto de 2004). "La disponibilidad de aceptores en el fotosistema I y ABA controlan la expresión nuclear de 2-Cys peroxiredoxina-A en Arabidopsis thaliana". Fisiol de células vegetales . 45 (8): 997–1006. doi : 10.1093/pcp/pch114 . PMID  15356325.
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