Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interactante 1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PIN1 . [5] [6]
Pin 1 , o peptidil-prolil cis/trans isomerasa (PPIasa), isomeriza solo motivos de fosfo-serina/treonina-prolina . La enzima se une a un subconjunto de proteínas y, por lo tanto, desempeña un papel como control posterior a la fosforilación en la regulación de la función proteica. Los estudios han demostrado que la desregulación de Pin1 puede desempeñar un papel fundamental en varias enfermedades. En particular, la regulación positiva de Pin1 está implicada en ciertos cánceres , y la regulación negativa de Pin1 está implicada en la enfermedad de Alzheimer . Los inhibidores de Pin1 pueden tener implicaciones terapéuticas para el cáncer [7] [8] y los trastornos inmunológicos . [9]
Descubrimiento
El gen que codifica Pin1 se identificó en 1996 como resultado de un análisis genético/bioquímico de proteínas implicadas en la regulación mitótica . Se descubrió que era esencial para la división celular en algunos organismos. Sin embargo, en 1999, era evidente que los ratones knock out de Pin1 tenían un fenotipo sorprendentemente leve , lo que indicaba que la enzima no era necesaria para la división celular per se. Estudios posteriores descubrieron que la pérdida de Pin1 en ratones no solo muestra fenotipos degenerativos neuronales sino también varias anomalías, similares a las de los ratones sin ciclina D1 , lo que sugiere que los cambios de conformación mediados por Pin1 pueden ser cruciales para el funcionamiento normal de las células.
Activación
La fosforilación de los motivos Ser/Thr-Pro en los sustratos es necesaria para el reconocimiento por parte de Pin1. Pin es una proteína pequeña de 18 kDa y no tiene una localización nuclear ni una señal de exportación. Sin embargo, en 2009, Lufei et al. informaron que Pin1 tiene una supuesta nueva señal de localización nuclear (NLS) y que Pin1 interactúa con la importina α5 (KPNA1) . [10] Las interacciones con el sustrato y un dominio WW determinan la distribución subcelular. La expresión es inducida por señales de crecimiento de los factores de transcripción E2F . Los niveles de expresión fluctúan en células normales, pero no en células cancerosas. La expresión a menudo se asocia con la proliferación celular . Las modificaciones postraduccionales, como la fosforilación en Ser16, inhiben la capacidad de Pin1 para unirse al sustrato, y este proceso inhibidor puede alterarse durante la oncogénesis . Se plantea la hipótesis, pero no se ha demostrado, de que Pin1 también podría estar regulado por vías proteolíticas.
Función
La actividad de Pin1 regula el resultado de la señalización de las quinasas dirigidas por prolina (p. ej., MAPK , CDK o GSK3 ) y, en consecuencia, regula la proliferación celular (en parte a través del control de los niveles y la estabilidad de la ciclina D1) y la supervivencia celular. Los efectos precisos de Pin1 dependen del sistema: Pin1 acelera la desfosforilación de Cdc25 y Tau , pero protege a la ciclina D fosforilada de la ubiquitinación y la proteólisis . Datos recientes también implican que Pin1 desempeña un papel importante en las respuestas inmunitarias , al menos en parte al aumentar la estabilidad de los ARNm de las citocinas al influir en los complejos proteicos a los que se unen. Se ha planteado la hipótesis de que Pin1 actúa como un temporizador molecular. [11]
Inhibición
El PIN1 ha sido ampliamente investigado como un objetivo molecular interesante para la inhibición de líneas celulares cancerosas, [12] [13] como los cánceres de mama, cuello uterino, ovario y endometrio. [14] Los estudios han demostrado que el ácido retinoico todo- trans (ATRA), un compuesto natural derivado de la vitamina A, está involucrado en la inhibición del PIN1. [15] Además, también se ha informado que el ATRA mejora sinérgicamente la capacidad del sorafenib para reducir el Pin1 e inhibir el crecimiento del cáncer. [16] También se ha informado que algunos derivados del ácido elemónico tienen actividad inhibidora contra el PIN1. [17] Algunas pruebas computacionales también han demostrado que algunos triterpenoides del neem también podrían inhibir el PIN1 de manera similar a los derivados del ácido elemónico [12]
Interacciones
Se ha demostrado que PIN1 interactúa con:
- C-junio , [18]
- CDC25C , [19] [20] [21]
- CDC27 , [19] [21]
- CSNK2A2 , [22]
- Caseína quinasa 2, alfa 1 , [22]
- DAB2 , [23]
- eNOS , [24]
- FOXO4 , [25]
- MPHOSPH1 , [26]
- MYT1 , [27]
- Madres contra el homólogo decapentapléjico 2 , [28]
- Madres contra el homólogo decapentapléjico 3 [28]
- P53 , [29] [30]
- PKMYT1 , [19]
- PLK1 , [19] [21]
- SUPT5H , [31]
- Factor 1 de unión a repetición telomérica , [32] y
- Proteína quinasa similar a Wee1 . [19]
Referencias
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Enlaces externos
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q13526 (Peptidyl-prolyl cis-trans isomerasa NIMA-interacting 1) en el PDBe-KB .