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Dominio WW

El dominio WW [2] (también conocido como dominio rsp5 [3] o motivo repetitivo WWP [4] ) es un dominio proteico modular que media interacciones específicas con ligandos proteicos. Este dominio se encuentra en varias proteínas estructurales y de señalización no relacionadas y puede repetirse hasta cuatro veces en algunas proteínas. [2] [3] [4] [5] Además de unirse preferentemente a proteínas ricas en prolina , con motivos de prolina particulares, [AP]-PP-[AP]-Y, algunos dominios WW se unen a fosfoserina , y motivos que contienen fosfotreonina . [6]

Estructura y ligandos

El dominio WW es uno de los módulos proteicos más pequeños , compuesto por solo 40 aminoácidos, que media interacciones proteína-proteína específicas con motivos cortos ricos o que contienen prolina. [6] Nombrado así por la presencia de dos triptófanos conservados (W), que están separados por 20-22 aminoácidos dentro de la secuencia, [2] el dominio WW se pliega en una hoja beta de triple cadena serpenteante . [7] La ​​identificación del dominio WW fue facilitada por el análisis de dos isoformas de empalme del producto del gen YAP , denominadas YAP1-1 y YAP1-2, que se diferenciaban por la presencia de 38 aminoácidos adicionales. Estos aminoácidos adicionales están codificados por un exón empalmado y representan el segundo dominio WW en la isoforma YAP1-2. [2] [8]

La primera estructura del dominio WW se determinó en solución mediante un método de RMN . [7] Representaba el dominio WW del YAP humano en complejo con un ligando peptídico que contenía un motivo de consenso de prolina-prolina-x-tirosina (PPxY donde x = cualquier aminoácido). [6] [7] Recientemente, se refinó aún más la estructura del dominio YAP WW en complejo con el péptido que contiene el motivo PPxY derivado de SMAD . [9] Aparte del motivo PPxY, ciertos dominios WW reconocen el motivo LPxY (donde L es leucina), [10] y varios dominios WW se unen a fosfo-Serina-Prolina (p-SP) o fosfo-Treonina-Prolina (p- TP) motivos de manera fosfodependiente. [11] Las estructuras de estos complejos de dominio WW confirmaron los detalles moleculares de las interacciones reguladas por la fosforilación . [1] [12] También hay dominios WW que interactúan con poliprolinas que están flanqueadas por residuos de arginina o interrumpidas por residuos de leucina, pero no contienen aminoácidos aromáticos. [13] [14]

Función de señalización

Se sabe que el dominio WW media en complejos de proteínas reguladoras en varias redes de señalización, incluida la vía de señalización del hipopótamo . [15] La importancia de los complejos mediados por el dominio WW en la señalización fue subrayada por la caracterización de síndromes genéticos causados ​​por mutaciones puntuales de pérdida de función en el dominio WW o su ligando afín. Estos síndromes son el síndrome de Golabi-Ito-Hall de discapacidad intelectual causado por una mutación sin sentido en un dominio WW [16] [17] y el síndrome de Liddle de hipertensión causado por mutaciones puntuales dentro del motivo PPxY. [18] [19]

Ejemplos

Se conoce una gran variedad de proteínas que contienen el dominio WW. Éstas incluyen; distrofina , una proteína citoesquelética multidominio; utrofina , una proteína similar a la distrofina; proteína YAP de vertebrados, sustrato de las serina-treonina quinasas LATS1 y LATS2 de la vía supresora de tumores del hipopótamo; Mus musculus ( Ratón ) NEDD4 , implicado en el desarrollo embrionario y diferenciación del sistema nervioso central; Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadería) RSP5, similar a NEDD4 en su organización molecular; Rattus norvegicus ( Rata ) FE65 , un activador del factor de transcripción expresado preferentemente en el cerebro; Proteína DB10 de Nicotiana tabacum (tabaco común), entre otras. [20]

En 2004, se informó del primer mapa completo de interacción proteína-péptido para un dominio modular humano utilizando dominios WW expresados ​​individualmente y péptidos sintéticos que contienen PPxY predichos por el genoma . [21] Actualmente, en el proteoma humano , se han identificado 98 dominios WW [22] y más de 2000 péptidos que contienen PPxY [17] a partir del análisis de secuencia del genoma.

inhibidor

YAP es una proteína que contiene el dominio WW y que funciona como un potente oncogén . [2] [23] Sus dominios WW deben estar intactos para que YAP actúe como un coactivador transcripcional que induzca la expresión de genes proliferativos. [24] Un estudio reciente ha demostrado que el metalofullerenol endoédrico , un compuesto que se desarrolló originalmente como agente de contraste para MRI ( resonancia magnética ), tiene propiedades antineoplásicas . [25] Mediante simulaciones de dinámica molecular , se documentó la capacidad de este compuesto para superar a los péptidos ricos en prolina y unirse eficazmente al dominio WW de YAP. [26] El metalofullerenol endoédrico puede representar un compuesto líder para el desarrollo de terapias para pacientes con cáncer que albergan YAP amplificado o sobreexpresado. [26] [27]

En el estudio del plegamiento de proteínas.

Debido a su pequeño tamaño y estructura bien definida, el dominio WW fue desarrollado por los grupos Gruebele y Kelly hasta convertirse en un tema favorito de los estudios de plegamiento de proteínas . [28] [29] [30] [31] [32] [33] Entre estos estudios, también son notables los trabajos de Rama Ranganathan [34] [35] y David E. Shaw . [36] [37] El equipo de Ranganathan ha demostrado que una función de energía estadística simple , que identifica la coevolución entre residuos de aminoácidos dentro del dominio WW, es necesaria y suficiente para especificar la secuencia que se pliega en la estructura nativa. [35] Utilizando dicho algoritmo , él y su equipo sintetizaron bibliotecas de dominios WW artificiales que funcionaban de manera muy similar a sus contrapartes naturales, reconociendo péptidos ligandos ricos en prolina específicos de cada clase. [34] El laboratorio Shaw desarrolló una máquina especializada que permitió dilucidar el comportamiento a nivel atómico del dominio WW en una escala de tiempo biológicamente relevante. [36] Él y su equipo emplearon simulaciones de equilibrio de un dominio WW e identificaron siete eventos de desarrollo y ocho de plegamiento. [37]

Al ser relativamente corto, de 30 a 35 aminoácidos de largo, el dominio WW es susceptible de síntesis química. Está plegado cooperativamente y puede albergar aminoácidos no canónicos introducidos químicamente. Con base en estas propiedades, se ha demostrado que el dominio WW es una plataforma versátil para la interrogación química de interacciones intramoleculares y propensiones conformacionales en proteínas plegadas. [38]

Referencias

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enlaces externos

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