El pénfigo vulgar es una enfermedad cutánea crónica poco frecuente que produce ampollas y es la forma más común de pénfigo . El pénfigo deriva de la palabra griega pemphix , que significa ampolla. [1] Se clasifica como una reacción de hipersensibilidad de tipo II en la que se forman anticuerpos contra los desmosomas , componentes de la piel que funcionan para mantener unidas entre sí ciertas capas de piel. A medida que se atacan los desmosomas, las capas de piel se separan y el cuadro clínico se asemeja a una ampolla. Estas ampollas se deben a la acantólisis, o ruptura de las conexiones intercelulares a través de una respuesta mediada por autoanticuerpos. [2] Con el tiempo, la afección progresa inevitablemente sin tratamiento: las lesiones aumentan de tamaño y distribución por todo el cuerpo, comportándose fisiológicamente como una quemadura grave.
Antes de la llegada de los tratamientos modernos, la mortalidad de la enfermedad rondaba el 90%. Hoy en día, la tasa de mortalidad con tratamiento se sitúa entre el 5% y el 15%, tras la introducción de los corticosteroides como tratamiento primario. [3] Sin embargo, en 1998, el pénfigo vulgar era la cuarta causa más frecuente de muerte por enfermedad cutánea, por lo que todavía se considera "potencialmente mortal".
La enfermedad afecta principalmente a adultos de mediana edad y mayores, de entre 50 y 60 años. Históricamente, ha habido una mayor incidencia en mujeres. [4]
El pénfigo vulgar se presenta más comúnmente con ampollas orales (mucosa bucal y palatina, especialmente), pero también incluye ampollas cutáneas. Otras superficies mucosas , la conjuntiva , la nariz, el esófago , el pene , la vulva , la vagina , el cuello uterino y el ano , también pueden verse afectadas. Con frecuencia se observan ampollas flácidas sobre la piel que respetan la piel que cubre las palmas y las plantas de los pies. [5]
Las ampollas suelen erosionarse y dejar lesiones ulceradas y erosiones . Un signo de Nikolsky positivo (inducción de ampollas en la piel normal o en el borde de una ampolla) es indicativo de la enfermedad. [5]
El dolor intenso al masticar puede provocar pérdida de peso y desnutrición . [5]
El pénfigo es una enfermedad autoinmune causada por anticuerpos dirigidos contra la desmogleína 1 y la desmogleína 3 presentes en los desmosomas . La pérdida de desmosomas produce una pérdida de cohesión entre los queratinocitos de la epidermis y una alteración de la función de barrera que cumple la piel intacta. El proceso se clasifica como una reacción de hipersensibilidad de tipo II (en la que los anticuerpos se unen a los antígenos de los propios tejidos del cuerpo). En la histología, los queratinocitos basales suelen estar todavía adheridos a la membrana basal, lo que da lugar a un aspecto característico denominado "tombstoning". El líquido trasudado se acumula entre los queratinocitos y la capa basal (división suprabasal), formando una ampolla y dando lugar a lo que se conoce como signo de Nikolsky positivo . Esta es una característica que contrasta con el pénfigo ampolloso , que se cree que se debe a anticuerpos antihemidesmosoma, y donde el desprendimiento ocurre entre la epidermis y la dermis (ampollas subepidérmicas). Clínicamente, el pénfigo vulgar se caracteriza por extensas ampollas flácidas y erosiones mucocutáneas. Se cree que la gravedad de la enfermedad, así como las lesiones mucosas, es directamente proporcional a los niveles de desmogleína 3. Las formas más leves de pénfigo (como el foliar y el eritematoso) son más intensas en cuanto a antidesmogleína 1.
La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en personas de mediana edad o mayores, y suele comenzar con una ampolla que se revienta con facilidad. También puede comenzar con ampollas en la boca. Las lesiones pueden llegar a ser bastante extensas.
Debido a que es una enfermedad rara, el diagnóstico suele ser complicado y lleva mucho tiempo. Al principio de la enfermedad, los pacientes pueden tener erosiones en la boca o ampollas en la piel. Estas ampollas pueden picar o doler. Teóricamente, las ampollas deberían mostrar un signo de Nikolsky positivo , en el que la piel se desprende con un ligero roce, pero esto no siempre es confiable. El estándar de oro para el diagnóstico es una biopsia por punción del área alrededor de la lesión que se examina mediante tinción inmunofluorescente directa , en la que las células son acantolíticas , es decir, carecen de las conexiones intercelulares normales que las mantienen unidas. Estas también se pueden ver en un frotis de Tzanck . Estas células son básicamente queratinocitos redondeados y nucleados formados debido al daño mediado por anticuerpos a la proteína de adhesión celular desmogleína .
El pénfigo vulgar se confunde fácilmente con el impétigo y la candidiasis . La IgG4 se considera patógena. El diagnóstico se puede confirmar mediante pruebas de detección de las infecciones que causan estas otras afecciones y por la falta de respuesta al tratamiento con antibióticos . [6]
Históricamente, se han empleado corticosteroides y otros medicamentos inmunosupresores para reducir los síntomas del pénfigo, pero los esteroides se asocian con efectos secundarios graves y duraderos y su uso debe limitarse tanto como sea posible. También se han utilizado inmunoglobulina intravenosa , micofenolato de mofetilo , metotrexato , azatioprina y ciclofosfamida con distintos grados de éxito.
Una alternativa establecida a los esteroides son los anticuerpos monoclonales como el rituximab , que se utilizan cada vez más como tratamiento de primera línea. En el verano de 2018, la FDA otorgó la aprobación total al rituximab para esta aplicación, luego de una evaluación rápida exitosa. [7] En numerosas series de casos, muchos pacientes logran la remisión después de un ciclo de rituximab. El tratamiento es más exitoso si se inicia temprano en el curso de la enfermedad, quizás incluso en el diagnóstico. El tratamiento con rituximab combinado con infusiones mensuales de inmunoglobulina intravenosa ha resultado en una remisión a largo plazo sin recurrencia de la enfermedad en 10 años después de suspender el tratamiento. [8] Este fue un pequeño estudio de prueba de 11 pacientes con 10 pacientes seguidos hasta la finalización.
Debido al uso exitoso de rituximab, un tratamiento monoclonal anti-CD20, en el manejo de esta enfermedad, se han explorado otros medicamentos anti-CD20 como ocrelizumab , [9] veltuzumab , [10] y ofatumumab [11] como tratamientos potenciales.
Las empresas clave en la terapia del pénfigo vulgar incluyen Principia Biopharma, Topas Therapeutics y Argenx BVBA. [ cita requerida ] Rituximab demostró una eficacia superior en comparación con el micofenolato de mofetilo en un ensayo clínico de fase III, cuyos resultados se publicaron en 2021. [12]
El pénfigo vulgar es una enfermedad relativamente rara que afecta solo a entre 1 y 5 personas por cada millón en el Reino Unido, con una incidencia de entre 1 y 10 casos por cada millón de personas en todo el mundo. Se estima que la prevalencia es de más de 14 000 casos en los Estados Unidos [13] y de más de 42 400 en los siete mercados principales (EE. UU., Reino Unido, Japón, Alemania, Francia, Italia y España), lo que es cinco veces más frecuente que el pénfigo foliáceo . [ cita requerida ]
Los casos de P. vulgaris no suelen desarrollarse hasta después de los 50 años aproximadamente. La enfermedad no es contagiosa, lo que significa que no se puede transmitir de persona a persona. [14] En 2012, investigadores israelíes indicaron que habían identificado una causa genética para la enfermedad, que según indicaron es 40 veces más probable que afecte a los judíos en comparación con otros grupos demográficos. [15]
El conjunto de datos sobre enfermedades raras es pequeño. Algunas fuentes afirman que las mujeres son las más afectadas por la enfermedad, mientras que otras afirman que los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados. La organización de defensa de los pacientes NORD ve a personas de muchas culturas y orígenes raciales diferentes afectadas de manera similar, pero con una prevalencia de judíos asquenazíes, personas de ascendencia mediterránea, del norte de la India y persa. [16] No se han encontrado diferencias en la tasa de enfermedad al analizar también los factores socioeconómicos. [13] Si no se trata, 8 de cada 10 personas con la enfermedad mueren en el plazo de un año y la causa de muerte es una infección o pérdida de líquidos, lo que es muy común en las llagas abiertas y en carne viva que son características de P. vulgaris. Con tratamiento, solo muere aproximadamente 1 de cada 10 personas con la enfermedad, ya sea por la enfermedad o por los efectos secundarios de la medicina. [14]
Una consecuencia de que la enfermedad sea tan poco frecuente es que no hay pruebas suficientes para demostrar que los tratamientos que se utilizan actualmente sean tan eficaces como podrían serlo. Los médicos están tratando de encontrar agentes eficaces que eviten la administración de esteroides para utilizar en el tratamiento, a fin de reducir los efectos secundarios del tratamiento con esteroides a largo plazo. La pequeña cantidad de casos dificulta la prueba de significación estadística entre los grupos afectados y los de control cuando se prueba si este tipo de tratamientos sistemáticos son eficaces. [17]
En 2016 se informó sobre una investigación sobre el uso de células T modificadas genéticamente para tratar el pénfigo vulgar en ratones. [18] [19] El rituximab ataca indiscriminadamente a todas las células B , lo que reduce la capacidad del cuerpo para controlar las infecciones. En el tratamiento experimental, las células T humanas se modifican genéticamente para reconocer solo aquellas células B que producen anticuerpos contra la desmogleína. En el PV, las células B autorreactivas producen anticuerpos contra Dsg3, lo que altera su función adhesiva y causa ampollas en la piel. Al expresar Dsg3 en sus superficies, las células CAAR-T atraen a esas células B y las matan. Las células CAAR-T Dsg 3 eliminaron las células B específicas de Dsg3 en placas de laboratorio y en ratones, informaron los investigadores en ese momento.