El término pegamento molecular hace referencia a una clase de compuestos químicos o moléculas que desempeñan un papel crucial en la unión y estabilización de las interacciones proteína-proteína en los sistemas biológicos. Estas moléculas actúan como "pegamento" al mejorar la afinidad entre las proteínas, lo que en última instancia influye en varios procesos celulares. Los compuestos de pegamento molecular han ganado una atención significativa en los campos del descubrimiento de fármacos , la biología química y la investigación fundamental debido a su potencial para modular las interacciones proteicas y, por lo tanto, afectar a varias vías celulares. Han abierto caminos en la medicina que antes se creían "intratables".
El concepto de "pegamento molecular" se originó a fines del siglo XX, con inmunosupresores como la ciclosporina A (CsA) y FK506 identificados como ejemplos pioneros. [2] La CsA, descubierta en 1971 durante la detección rutinaria de antibióticos antimicóticos , exhibió propiedades inmunosupresoras al inhibir la actividad de la peptidil-prolil isomerasa de la ciclofilina , previniendo en última instancia los rechazos de trasplantes de órganos . [3] En 1979, la CsA se usaba clínicamente y FK506 (tacrolimus), descubierto en 1987 por Fujisawa, surgió como un inmunosupresor más potente . [3] La carrera de 4 años que siguió para comprender los mecanismos de CsA y FK506 condujo a la identificación de FKBP12 como un socio de unión común, lo que marcó el nacimiento del concepto de "pegamento molecular". [3] El término pegamento molecular se abrió camino en publicaciones en 1992, destacando el pegado selectivo de proteínas específicas por péptidos antigénicos , similar a los inmunosupresores que actúan como conjuntos de acoplamiento. [3] El término, sin embargo, permaneció esotérico y oculto a las búsquedas de palabras clave.
A principios de los años 1990, los investigadores se adentraron en el estudio del papel de la proximidad en los procesos biológicos. [3] La creación de "inductores químicos de proximidad" (CIP) sintéticos, como el FK1012 , abrió la puerta a pegamentos moleculares más complejos. [3] Rimiducid, un pegamento molecular sintetizado a propósito, demostró su eficacia para eliminar la enfermedad de injerto contra huésped al inducir la dimerización de los objetivos de fusión del receptor de muerte . [3]
La exploración de pegamentos moleculares dio un giro significativo en 1996 con el descubrimiento de que la discodermolida estabilizaba la asociación de monómeros de tubulina alfa y beta , funcionando como una "pinza molecular" en lugar de inducir neoasociaciones. [3] En 2000, la revelación de que un compuesto sintético, synstab-A, podía inducir asociaciones de proteínas nativas marcó un cambio hacia el descubrimiento de pegamentos moleculares no naturales. [3]
En 2001, Kathleen Sakamoto, Craig M. Crews y Raymond J. Deshaies plantearon el concepto de PROTAC , que consisten en una molécula heterobifuncional con un ligando de una ubiquitina ligasa E3 unido a un ligando de una proteína diana. [4] Los PROTAC son CIP sintéticos que actúan como degradadores de proteínas.
En 2007, el término "pegamento molecular" se popularizó después de que Ning Zheng lo acuñara de forma independiente para describir el mecanismo de acción de la auxina , una clase de hormonas vegetales que regulan muchos aspectos del crecimiento y desarrollo de las plantas. [1] Al promover la interacción entre una ligasa de ubiquitina E3 de la planta, TIR1, y sus proteínas sustrato, la auxina induce la degradación de una familia de represores transcripcionales. [5] La auxina se conoce químicamente como ácido indol-3-acético y tiene un peso molecular de 175 dalton. A diferencia de los PROTAC y los inmunosupresores como CsA y FK506, la auxina es un compuesto químicamente simple y monovalente con propiedades similares a las de los fármacos que obedecen a la regla de cinco de Lipinski . Sin una afinidad detectable con las proteínas sustrato de poliubiquitinación de TIR1, la auxina aprovecha la afinidad débil intrínseca entre la ligasa E3 y sus proteínas sustrato para permitir la formación de complejos proteicos estables. El mismo mecanismo de acción lo comparte el jasmonato , otra hormona vegetal implicada en las respuestas a las heridas y al estrés. [6] Desde entonces, se ha utilizado el término “pegamento molecular”, en particular en el contexto de la degradación de proteínas dirigida , para describir específicamente compuestos monovalentes con propiedades similares a las de los fármacos capaces de promover interacciones proteína-proteína productivas, en lugar de los CIP en general.
En 2013, se reveló el mecanismo de los análogos de la talidomida como degradadores de pegamentos moleculares. [2] En particular, la talidomida , descubierta como un ligando CRBN en 2010, y la lenalidomida mejoran la unión de CK1α a la ligasa de ubiquitina E3, solidificando su papel como pegamentos moleculares. [2] [3] Posteriormente, el indisulam fue identificado como un pegamento molecular capaz de degradar RBM39 al dirigirse a DCAF15 en 2017. [2] Estos compuestos se consideran pegamentos moleculares debido a su monovalencia y simplicidad química, que son consistentes con la definición propuesta por Shiyun Cao y Ning Zheng . [7] De manera análoga a la auxina, estos compuestos son distintos de los PROTAC, ya que no muestran una afinidad detectable por las proteínas de sustrato de las ligasas de ubiquitina E3.
En el año 2020 se descubrieron degradadores moleculares autofágicos y se identificó a BI-3802 como un pegamento molecular que induce la polimerización y degradación de BCL6 . [2] Además, la detección quimiogenómica reveló degradadores de pegamento molecular estructuralmente diversos que se dirigen a la ciclina K. [2] El descubrimiento de que los policétidos de manumicina actuaban como pegamentos moleculares, fomentando las interacciones entre UBR7 y P53 , amplió aún más la comprensión de las funciones del pegamento molecular. [2]
En los últimos años, el campo de los pegamentos moleculares ha sido testigo de una explosión de descubrimientos dirigidos a las proteínas nativas. [3] Los ejemplos incluyen pegamentos sintéticos que se unen a FKBP12 como FKBP12 -rapadocin, que se dirige al transportador de adenosina SLC29A1 . [3] La talidomida y la lenalidomida , clasificadas como fármacos inmunomoduladores (IMiDs), fueron identificadas como pegamentos de moléculas pequeñas que inducen la ubiquitinación de factores de transcripción a través de complejos de ligasa E3 . [3] Las búsquedas computacionales de degradadores de pegamentos moleculares en 2020 agregaron nuevas sondas al panorama en constante expansión de los pegamentos moleculares. [3]
El poder transformador de los pegamentos moleculares en medicina se hizo evidente cuando medicamentos como sandimmune , tacrolimus , sirolimus , talidomida , lenalidomida y taxotere demostraron ser efectivos. [3] El concepto de inducir asociaciones de proteínas ha demostrado ser prometedor en la terapia génica y se ha convertido en una herramienta potente para comprender los circuitos celulares. [3] A medida que el campo continúa avanzando, el descubrimiento de nuevos pegamentos moleculares ofrece el potencial de remodelar el descubrimiento de fármacos y superar los objetivos previamente etiquetados como "no tratables con fármacos". [3] El futuro de los pegamentos moleculares promete reconfigurar los circuitos celulares y brindar soluciones innovadoras en la medicina de precisión . [3]
Los compuestos de pegamento molecular son típicamente moléculas pequeñas que pueden unir interacciones entre proteínas. A menudo tienen sitios de unión específicos en sus proteínas objetivo y pueden mejorar la asociación entre estas proteínas. Lo hacen modificando las superficies de las proteínas, fomentando la unión entre ellas cuando normalmente no interactuarían. El pegamento molecular puede mejorar la estabilidad de los complejos proteicos , haciéndolos más resistentes a la disociación . Esto puede tener un profundo impacto en los procesos celulares, ya que muchas funciones biológicas son llevadas a cabo por complejos proteicos. Al influir en las interacciones proteína-proteína , el pegamento molecular puede modificar las funciones, la localización o la estabilidad de las proteínas objetivo. Esto puede conducir a aplicaciones tanto terapéuticas como de investigación. [8]
En la era actual, los pegamentos moleculares se han convertido en un enfoque más comúnmente utilizado para la degradación dirigida de proteínas , ofreciendo ventajas sobre los fármacos tradicionales de moléculas pequeñas y los PROTAC . El reconocimiento de sustratos por las ligasas de ubiquitina E3 , gobernadas por interacciones proteína-proteína (PPI), juega un papel crítico en la función celular. [9] Existe un potencial terapéutico significativo en el desarrollo de pequeñas moléculas que modulen estas interacciones, especialmente en el contexto de proteínas difíciles de medicamentar. Un estudio reciente informó la identificación y el diseño racional de pequeñas moléculas potentes que actúan como pegamentos moleculares para mejorar la interacción entre un factor de transcripción oncogénico , β-Catenina , y su ligasa E3 cognada , SCF β-TrCP . [9] Estos potenciadores demostraron la capacidad de potenciar la ubiquitinación e inducir la degradación de la β-Catenina mutante tanto in vitro como en sistemas celulares. A diferencia de los PROTAC , estas pequeñas moléculas similares a fármacos se insertan en una interfaz PPI natural , optimizando los contactos tanto para el sustrato como para la ligasa dentro de una única entidad molecular. [9]
Los pegamentos moleculares ofrecen una ventaja única en la degradación de proteínas no unidas a ligandos al promover la PPI entre la ubiquitina ligasa y la proteína objetivo. [9] En particular, los pegamentos moleculares exhiben efectos terapéuticos superiores en comparación con los fármacos de moléculas pequeñas. Esto se atribuye a su menor peso molecular , mayor permeabilidad celular y mejor absorción oral, en consonancia con las "Cinco reglas para los fármacos". [9] Por el contrario, los PROTAC enfrentan desafíos como un alto peso molecular , una pobre permeabilidad celular y características farmacocinéticas desfavorables , lo que dificulta su desarrollo clínico . [9]
Los recientes avances en este campo han llevado al desarrollo de los degradadores de BCL6 y ciclina K , que aprovechan las interfaces proteína-ligando y proteína-proteína para la formación de complejos compactos. [10] Estos fármacos degradadores de pegamento molecular se caracterizan por su pequeño tamaño (<500 Da ) y exhiben una alta afinidad entre la ligasa y el neosustrato en presencia de la molécula pequeña . [10] La naturaleza complementaria de las interfaces proteína-proteína sugiere el potencial de interacciones naturales entre las dos proteínas incluso en ausencia del compuesto. [10]
La identificación de degradadores de tipo pegamento molecular ha ocurrido típicamente de manera retrospectiva y fortuita, pero los enfoques recientes de perfilación química apuntan a identificar prospectivamente moléculas pequeñas que actúan como pegamentos moleculares. [11] Los investigadores están explorando moléculas pequeñas alternativas , como CR8, para inducir la ubiquitinación de objetivos en un enfoque de arriba hacia abajo para la degradación inducida de proteínas . [12] CR8, identificado a través del análisis de correlación, opera a través de la degradación de proteínas al inducir la ubiquitinación a través de un mecanismo similar al pegamento molecular. El estudio enfatiza el potencial de las moléculas pequeñas más allá de PROTAC para la degradación dirigida de proteínas . [12]
También se han publicado informes sobre pegamentos moleculares que estabilizan las interacciones proteína-ARN [13] y las interacciones proteína-lípido. [14]
Los compuestos de pegamento molecular han demostrado tener un potencial significativo en el tratamiento del cáncer al influir en las interacciones proteína-proteína (PPI) y, posteriormente, modular las vías que promueven el crecimiento del cáncer. Estos compuestos actúan como degradadores de proteínas específicos, lo que contribuye al desarrollo de terapias innovadoras contra el cáncer . [15] La alta eficacia de los compuestos de pegamento molecular de moléculas pequeñas en el tratamiento del cáncer es notable, ya que pueden interactuar con múltiples objetivos proteicos clave involucrados en la etiología del cáncer y controlarlos. [15] Este enfoque, con su rango de acción más amplio y la capacidad de dirigirse a proteínas "no farmacológicas", promete superar la resistencia a los medicamentos y cambiar el panorama del desarrollo de medicamentos en la terapia del cáncer . [15]
Se están estudiando los compuestos de pegamento molecular por su potencial para influir en las interacciones proteínicas asociadas con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson . Al modular estas interacciones, los investigadores pretenden desarrollar tratamientos que puedan ralentizar o prevenir la progresión de estas enfermedades. [15] Además, la versatilidad de los compuestos de pegamento molecular de moléculas pequeñas para actuar sobre diversas proteínas implicadas en los mecanismos de la enfermedad proporciona una vía valiosa para desentrañar las complejidades de los trastornos neurodegenerativos . [15]
Los compuestos de pegamento molecular, en particular los que participan en la degradación de proteínas dirigida (DPD), ofrecen una nueva estrategia para inhibir las interacciones de proteínas virales y combatir las infecciones virales . [16] A diferencia de los antivirales de acción directa (AAD) tradicionales , las moléculas basadas en DPD ejercen su actividad farmacológica a través de mecanismos impulsados por eventos, induciendo la degradación del objetivo. Este enfoque único puede conducir a una eficacia farmacodinámica prolongada con una menor exposición farmacocinética , lo que potencialmente reduce la toxicidad y el riesgo de resistencia a los antivirales . [16] Las interacciones proteína-proteína inducidas por las moléculas de DPD también pueden mejorar la selectividad, lo que las convierte en una vía prometedora para la investigación antiviral . [16]
El pegamento molecular sirve como una herramienta valiosa en biología química , permitiendo a los científicos manipular y comprender las funciones e interacciones de las proteínas de una manera controlada. [15] El surgimiento de la degradación dirigida de proteínas como una modalidad en el descubrimiento de fármacos ha ampliado aún más las aplicaciones del pegamento molecular en biología química . [16] La capacidad de los compuestos de pegamento molecular de moléculas pequeñas para inducir ciclos iterativos de degradación dirigida proporciona a los investigadores un método poderoso para estudiar las interacciones proteína-proteína y abre vías para el desarrollo de fármacos en diversas enfermedades humanas. [16]
Si bien los compuestos de pegamento molecular tienen un gran potencial en diversos campos, existen desafíos que superar. Es esencial garantizar la especificidad de estos compuestos y minimizar los efectos no deseados. Además, comprender las consecuencias a largo plazo de la manipulación de las interacciones proteínicas es crucial para su aplicación segura y eficaz en medicina.
La investigación en curso sobre pegamentos moleculares está descubriendo nuevos compuestos y conocimientos sobre sus mecanismos. Con una comprensión cada vez mayor de las interacciones entre proteínas , los pegamentos moleculares son muy prometedores en biología, medicina y química, y podrían revolucionar los procesos celulares y hacer avanzar tratamientos innovadores para enfermedades. A medida que este campo avance, puede abrir nuevas vías terapéuticas y profundizar nuestra comprensión de las complejidades moleculares de la vida.