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Proteólisis dirigida a quimeras

TL 12-186, un PROTAC basado en talidomida que se dirige a la proteína GSPT1 , un factor de terminación de la traducción [1]

Una quimera dirigida a la proteólisis ( PROTAC ) [2] es una molécula que puede eliminar proteínas específicas no deseadas. En lugar de actuar como un inhibidor enzimático convencional , un PROTAC funciona induciendo la proteólisis intracelular selectiva . Una molécula heterobifuncional con dos dominios activos y un conector, los PROTAC consisten en dos moléculas de unión a proteínas unidas covalentemente: una capaz de interactuar con una ligasa de ubiquitina E3 y otra que se une a una proteína objetivo destinada a la degradación. El reclutamiento de la ligasa E3 a la proteína objetivo da como resultado la ubiquitinación y la posterior degradación de la proteína objetivo a través del proteasoma . Debido a que los PROTAC solo necesitan unirse a sus objetivos con alta selectividad (en lugar de inhibir la actividad enzimática de la proteína objetivo), actualmente hay muchos esfuerzos para reequipar moléculas inhibidoras previamente ineficaces como PROTAC para medicamentos de próxima generación. [3] [4]

Inicialmente descrita por Kathleen Sakamoto, Craig Crews y Ray Deshaies en 2001, [5] la tecnología PROTAC ha sido aplicada por varios laboratorios de descubrimiento de fármacos utilizando varias ligasas E3, [6] incluyendo pVHL , [7] [8] [9] CRBN , [10] [11] Mdm2 , [12] beta-TrCP1 , [5] DCAF15 , [13] DCAF16, [13] RNF114 , [13] y c-IAP1 . [14] La Universidad de Yale licenció la tecnología PROTAC a Arvinas en 2013-14. [15] [16]

En 2019, Arvinas puso dos PROTAC en ensayos clínicos: bavdegalutamida (ARV-110), un degradador del receptor de andrógenos , y vepdegestrante (ARV-471), un degradador del receptor de estrógeno . [17] [18]

Mecanismo de acción

Mecanismo. E1, E2, E3: enzimas de ubiquitinación ; Ub = ubiquitina; objetivo = proteína a degradar [1]

Los PROTAC logran la degradación a través del "secuestro" del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) de la célula uniendo la proteína objetivo y una ligasa E3. [19]

En primer lugar, la E1 activa y conjuga la ubiquitina con la E2. [13] Luego, la E2 forma un complejo con la ligasa E3. La ligasa E3 se dirige a las proteínas y une covalentemente la ubiquitina a la proteína de interés. [19] Finalmente, después de que se forma una cadena de ubiquitina, la proteína es reconocida y degradada por el proteasoma 26S . [17] Los PROTAC aprovechan este sistema celular al colocar la proteína de interés en estrecha proximidad a la ligasa E3 para catalizar la degradación. [17]

A diferencia de los inhibidores tradicionales, los PROTAC tienen un mecanismo catalítico , y el propio PROTAC se recicla después de que se degrada la proteína objetivo. [17]

Diseño y desarrollo

Para el desarrollo de PROTAC se deben tener en cuenta la ojiva de orientación de la proteína, la ligasa E3 y el enlazador. La formación de un complejo ternario entre la proteína de interés, PROTAC y la ligasa E3 se puede evaluar para caracterizar la actividad de PROTAC porque a menudo conduce a la ubiquitinación y la posterior degradación de la proteína objetivo. [13] Se observa comúnmente un efecto de gancho con altas concentraciones de PROTAC debido a la naturaleza bifuncional del degradador. [13]

Actualmente, pVHL y CRBN se han utilizado en ensayos preclínicos como ligasas E3. [13] Sin embargo, aún quedan cientos de ligasas E3 por explorar, y algunas de ellas ofrecen la oportunidad de lograr especificidad celular.

Beneficios

En comparación con los inhibidores tradicionales, los PROTAC presentan múltiples beneficios que los convierten en candidatos deseables para la administración de fármacos. Debido a su mecanismo catalítico, los PROTAC se pueden administrar en dosis más bajas en comparación con sus análogos inhibidores, [18] aunque se debe tener cuidado para lograr la biodisponibilidad oral si se administran por esa vía. [20] Se ha demostrado que algunos PROTAC son más selectivos que sus análogos inhibidores, lo que reduce los efectos no deseados. [18] Los PROTAC tienen la capacidad de dirigirse a proteínas que antes no se podían tratar, ya que no necesitan dirigirse a los bolsillos catalíticos. [18] Esto también ayuda a prevenir la resistencia a los fármacos impulsada por mutaciones que a menudo se encuentra con los inhibidores enzimáticos.

Bases de datos PROTAC

Referencias

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