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p16

p16 (también conocida como p16 INK4a , inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A , CDKN2A , supresor de tumores múltiples 1 y muchos otros sinónimos), es una proteína que retarda la división celular al retardar la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S. , actuando así como supresor de tumores . Está codificado por el gen CDKN2A . Una deleción (la omisión de una parte de la secuencia de ADN durante la replicación) en este gen puede provocar una p16 insuficiente o no funcional, acelerando el ciclo celular y dando lugar a muchos tipos de cáncer. [5] [6] [7]

p16 se puede utilizar como biomarcador para mejorar la precisión del diagnóstico histológico de la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado 3. p16 también está implicado en la prevención del melanoma , el carcinoma de células escamosas de orofaringe , el cáncer de cuello uterino , el cáncer de vulva y el cáncer de esófago .

p16 fue descubierta en 1993. Es una proteína con 148 aminoácidos y un peso molecular de 16 kDa que comprende cuatro repeticiones de anquirina . [8] El nombre de p16 se deriva de su peso molecular , y el nombre alternativo p16 INK4a se refiere a su papel en la inhibición de la quinasa CDK4 dependiente de ciclina . [8]

Nomenclatura

p16 también se conoce como:

Gene

En humanos, p16 está codificado por el gen CDKN2A , ubicado en el cromosoma 9 (9p21.3). Este gen genera varias variantes de transcripción que se diferencian en sus primeros exones . Se han informado al menos tres variantes empalmadas alternativamente que codifican proteínas distintas, dos de las cuales codifican isoformas estructuralmente relacionadas que se sabe que funcionan como inhibidores de CDK4 . La transcripción restante incluye un exón 1 alternativo ubicado 20 kb aguas arriba del resto del gen; esta transcripción contiene un marco de lectura abierto alternativo (ARF) que especifica una proteína que no está estructuralmente relacionada con los productos de las otras variantes. [9] El producto ARF funciona como estabilizador de la proteína supresora de tumores p53 , ya que puede interactuar y secuestrar MDM2 , una proteína responsable de la degradación de p53. [10] [11] A pesar de sus diferencias estructurales y funcionales, las isoformas inhibidoras de CDK y el producto ARF codificado por este gen, a través de las funciones reguladoras de CDK4 y p53 en la progresión de G1 del ciclo celular , comparten una funcionalidad común en el control de G1. Fase del ciclo celular. Este gen frecuentemente muta o elimina en una amplia variedad de tumores y se sabe que es un importante gen supresor de tumores. [5]

Cuando los organismos envejecen, la expresión de p16 aumenta para reducir la proliferación de células madre . [12] Esta reducción en la división y producción de células madre protege contra el cáncer al tiempo que aumenta los riesgos asociados con la senescencia celular .

Función

p16 es un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Ralentiza el ciclo celular al prohibir la progresión de la fase G1 a la fase S. De lo contrario, CDK4/6 se une a la ciclina D y forma un complejo proteico activo que fosforila la proteína del retinoblastoma (pRB). Una vez fosforilado, pRB se disocia del factor de transcripción E2F1 . Esto libera a E2F1 de su estado unido en el citoplasma y le permite ingresar al núcleo. Una vez en el núcleo, E2F1 promueve la transcripción de genes diana que son esenciales para la transición de la fase G1 a la S. [13] [14]

Esta vía conecta los procesos de oncogénesis y senescencia tumoral, fijándolos en extremos opuestos de un espectro. Por un lado, la hipermetilación, mutación o eliminación de p16 conduce a una regulación negativa del gen y puede provocar cáncer debido a la desregulación de la progresión del ciclo celular. Por el contrario, la activación de p16 a través de especies reactivas de oxígeno , daño al ADN o senescencia conduce a la acumulación de p16 en los tejidos y está implicada en el envejecimiento de las células. [13]

Regulación

La regulación de p16 es compleja e implica la interacción de varios factores de transcripción, así como de varias proteínas involucradas en la modificación epigenética mediante metilación y represión de la región promotora. [13]

PRC1 y PRC2 son dos complejos proteicos que modifican la expresión de p16 mediante la interacción de varios factores de transcripción que ejecutan patrones de metilación que pueden reprimir la transcripción de p16. Estas vías se activan en la respuesta celular para reducir la senescencia. [15] [16]

Significación clínica

Papel en la carcinogénesis

Las mutaciones que resultan en la eliminación o reducción de la función del gen CDKN2A se asocian con un mayor riesgo de una amplia gama de cánceres, y con frecuencia se observan alteraciones del gen en líneas celulares cancerosas . [17] [18] Los ejemplos incluyen:

El adenocarcinoma de páncreas a menudo se asocia con mutaciones en el gen CDKN2A. [19] [20] [21]

Los portadores de mutaciones de la línea germinal en CDKN2A tienen, además de un alto riesgo de melanoma, también un mayor riesgo de cáncer de páncreas, pulmón, laringe y orofaringe. El tabaquismo aumenta la susceptibilidad de los portadores a este tipo de cánceres no melanomas. [22]

Las deleciones homocigotas de p16 se encuentran con frecuencia en líneas celulares de cáncer de esófago y cáncer gástrico . [23]

Las mutaciones de la línea germinal en CDKN2A se asocian con una mayor susceptibilidad a desarrollar cáncer de piel . [24]

La hipermetilación de genes supresores de tumores se ha implicado en varios cánceres. En 2013, un metanálisis reveló una mayor frecuencia de metilación del ADN del gen p16 en el cáncer de esófago. A medida que aumentó el grado de diferenciación tumoral, también aumentó la frecuencia de metilación del ADN de p16.

Las muestras de tejido de carcinoma oral primario de células escamosas (CEOC) a menudo muestran hipermetilación en las regiones promotoras de p16. Las células cancerosas muestran un aumento significativo en la acumulación de metilación en las islas CpG en la región promotora de p16. Este cambio epigenético conduce a la pérdida de la función del gen supresor de tumores a través de dos posibles mecanismos: primero, la metilación puede inhibir físicamente la transcripción del gen y segundo, la metilación puede conducir al reclutamiento de factores de transcripción que reprimen la transcripción. Ambos mecanismos causan el mismo resultado final: regulación negativa de la expresión genética que conduce a niveles reducidos de la proteína p16. Se ha sugerido que este proceso es responsable del desarrollo de diversas formas de cáncer y sirve como un proceso alternativo a la deleción o mutación de genes. [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Se ha demostrado que la positividad de p16 tiene un pronóstico favorable en el carcinoma de células escamosas de orofaringe. [31] En un análisis de ensayo retrospectivo de pacientes con cáncer de orofaringe en estadio III y IV, se evaluó el estado del VPH y se encontró que las tasas de supervivencia general a 3 años fueron de 82,4 % (IC 95 %, 77,2 a 87,6) en el grupo de VPH. subgrupo VPH-positivo y 57,1% (IC 95%, 48,1 a 66,1) en el subgrupo VPH negativo, y las tasas de supervivencia libre de progresión a 3 años fueron 73,7% (IC 95%, 67,7 a 79,8) y 43,4% (95 % IC, 34,4 a 52,4), respectivamente. El estado de p16 es tan pronóstico que el sistema de estadificación del AJCC se ha revisado para incluir el estado de p16 en la estadificación grupal del cáncer de células escamosas de orofaringe. [32] Sin embargo, algunas personas pueden tener niveles elevados de p16 pero dar negativo en la prueba del VPH y viceversa. Esto se conoce como cáncer discordante. La supervivencia a 5 años para las personas con resultados positivos para VPH y p16 es del 81 %, para el cáncer discordante es del 53 al 55 % y del 40 % para aquellas con resultados negativos para p16 y VPH. [33] [34]

Uso clínico

Biomarcador para tipos de cáncer.

La expresión de p16 se utiliza como biomarcador de pronóstico para ciertos tipos de cáncer. La razón de esto es que los diferentes tipos de cáncer pueden tener diferentes efectos sobre la expresión de p16: los cánceres que sobreexpresan p16 generalmente son causados ​​por el virus del papiloma humano (VPH), mientras que los cánceres en los que p16 está regulado negativamente generalmente tendrán otras causas. Para los pacientes con carcinoma de células escamosas de orofaringe, se ha demostrado que el uso de inmunohistoquímica para detectar la presencia del biomarcador p16 es el indicador más potente del curso de la enfermedad. La presencia del biomarcador se asocia con un pronóstico más favorable medido por la supervivencia específica del cáncer (CSS), la supervivencia libre de recurrencia (RFS), el control locorregional (LRC), así como otras mediciones. La aparición de hipermetilación de p16 también se está evaluando como posible biomarcador pronóstico del cáncer de próstata. [35] [36] [37]

p16 PESCADO

La eliminación de p16 detectada por FISH en proliferaciones mesoteliales epiteliales de superficie predice un mesotelioma invasivo subyacente . [38]

inmunoquímica p16

Lesión intraepitelial escamosa de alto grado que muestra una fuerte tinción de p16
Para contar como positivo, la inmunohistoquímica de p16 debe mostrar tinción en "bloque", que es una fuerte expresión nuclear y citoplasmática en un segmento continuo de células. [39]

A medida que crece el consenso sobre la fuerza de p16 como biomarcador para detectar y determinar el pronóstico del cáncer, la inmunohistoquímica de p16 está ganando importancia. [13] [35] [40]

Cánceres ginecológicos

p16 es un marcador inmunohistoquímico ampliamente utilizado en patología ginecológica. La expresión citoplasmática y nuclear fuerte y difusa de p16 en los carcinomas de células escamosas (CCE) del tracto genital femenino está fuertemente asociada con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo y las neoplasias de origen cervical. La mayoría de los CCE del cuello uterino expresan p16. Sin embargo, p16 puede expresarse en otras neoplasias y en varios tejidos humanos normales. [41]

CCE de vejiga urinaria

Más de un tercio de los CCE de la vejiga urinaria expresan p16. Los CCE de la vejiga urinaria expresan p16 independientemente del sexo. La expresión inmunohistoquímica de p16 por sí sola no se puede utilizar para discriminar entre los CCE que surgen del cuello uterino y de la vejiga urinaria. [41]

Papel en la senescencia celular.

Las concentraciones de p16INK4a aumentan dramáticamente a medida que el tejido envejece. p16INK4a, junto con la beta-galactosidasa asociada a la senescencia , se considera un biomarcador de la senescencia celular . [42] Por lo tanto, p16INK4a podría usarse potencialmente como un análisis de sangre que mide qué tan rápido envejecen los tejidos del cuerpo a nivel molecular. [43] En particular, un estudio reciente sobre la senescencia celular inducida por múltiples tratamientos en varias líneas celulares no identifica p16 como perteneciente a una "firma central" de los marcadores de senescencia. [44]

Se ha utilizado como objetivo para retrasar algunos cambios del envejecimiento en ratones. [45]

Papel en la neurogénesis

El aumento de la expresión de p16INK4a durante el envejecimiento se asocia con funciones progenitoras reducidas de la zona subventricular, lo que genera a lo largo de la vida nuevas neuronas que migran al bulbo olfatorio, reduciendo así la neurogénesis olfatoria. [46] La eliminación de p16INK4a no afecta la neurogénesis en el otro nicho neurogénico adulto, la circunvolución dentada del hipocampo. [46] Sin embargo, recientemente, se ha demostrado que p16INK4a protege del agotamiento después de un poderoso estímulo proneurogénico (es decir, correr) también a las células madre y progenitoras de la circunvolución dentada envejecida. [47] De hecho, después de la eliminación de p16INK4a, las células madre de la circunvolución dentada se activan en gran medida al correr, mientras que, en p16INK4a de tipo salvaje, las células madre de la circunvolución dentada no se ven afectadas por la carrera. [47] Por lo tanto, p16Ink4a desempeña un papel en el mantenimiento de las células madre del giro dentado después del estímulo, al mantener una reserva de su capacidad de autorrenovación durante el envejecimiento. Dado que la circunvolución dentada desempeña un papel clave en la formación de la memoria espacial y contextual, p16INK4a está implicado en el mantenimiento de las funciones cognitivas durante el envejecimiento.

Descubrimiento

Los investigadores Manuel Serrano, Gregory J. Hannon y David Beach descubrieron p16 en 1993 y caracterizaron correctamente la proteína como un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina.

Papel en la carcinogénesis

Desde su descubrimiento, p16 ha adquirido importancia en el campo de la investigación del cáncer. Se sospechaba que la proteína estaba involucrada en la carcinogénesis debido a la observación de que la mutación o eliminación en el gen estaba implicada en líneas celulares de cáncer humano. La detección de la inactivación de p16 en el melanoma familiar aportó pruebas adicionales. La deleción, mutación, hipermetilación o sobreexpresión de p16 ahora se asocia con varios cánceres. Es necesario investigar más a fondo si las mutaciones en p16 pueden considerarse mutaciones impulsoras. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que p16 interactúa con:

Ver también

Referencias

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