La oxidación Saegusa-Ito es una reacción química utilizada en química orgánica . Fue descubierto en 1978 por Takeo Saegusa y Yoshihiko Ito como método para introducir insaturación α-β en compuestos carbonílicos . [1] La reacción, como se informó originalmente, implicó la formación de un silil enol éter seguido del tratamiento con acetato de paladio (II) y benzoquinona para producir la enona correspondiente . La publicación original destacó su utilidad para la regeneración de la insaturación después de la adición 1,4 con nucleófilos como los organocupratos .
Para sustratos acíclicos, la reacción produce exclusivamente el producto termodinámico E-olefina.
Este descubrimiento fue precedido casi ocho años antes por un informe de que el tratamiento de cetonas inactivadas con acetato de paladio producía los mismos productos con bajos rendimientos. [2] La principal mejora aportada por Saegusa e Ito fue el reconocimiento de que la forma enólica era la especie reactiva, desarrollando un método basado en éteres de sililo enol.
En realidad, la benzoquinona no es un componente necesario para esta reacción; su función es regenerar el paladio (II) a partir de su forma reducida paladio (0), por lo que al principio se necesita una cantidad menor del costoso acetato de paladio (II). Las condiciones de reacción y las purificaciones podrían simplificarse fácilmente utilizando simplemente un exceso de acetato de paladio (II) sin benzoquinona, aunque a un coste mucho mayor. [3] [4] Dado que la reacción normalmente emplea cantidades casi estequiométricas de paladio y, por lo tanto, a menudo se considera demasiado costosa para su uso industrial, se han logrado algunos avances en el desarrollo de variantes catalíticas . [5] [6] [7] A pesar de esta deficiencia, la oxidación de Saegusa se ha utilizado en varias síntesis como un método suave y de última etapa para la introducción de funcionalidad en moléculas complejas.
El mecanismo de oxidación Saegusa-Ito implica la coordinación del paladio con la enol olefina seguida de la pérdida del grupo sililo y la formación de un complejo oxoalil-paladio. La eliminación del hidruro β produce el complejo enona de hidruro de paladio que, tras la eliminación reductora, produce el producto junto con ácido acético y Pd0 . [8] La reversibilidad del paso de eliminación permite el equilibrio , lo que conduce a la selectividad E termodinámica en sustratos acíclicos. Se ha demostrado que el producto puede formar un complejo Pd 0 -olefina estable, lo que puede ser responsable de la dificultad de reoxidación observada en las variantes catalíticas de la reacción. [9]
La amplia aplicabilidad de la oxidación Saegusa-Ito se ejemplifica por su uso en varias síntesis clásicas de moléculas complejas. La síntesis de morfina realizada por Tohru Fukuyama en 2006 es un ejemplo de ello, en el que la transformación tolera la presencia de sustituyentes carbamato y éter . [10]
La síntesis de Samuel J. Danishefsky de peribisina (+) y (-) comenzó con una oxidación Saegusa-Ito del aducto Diels-Alder de carvona y 3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno para producir la enona siguiente. En este caso la oxidación toleró la presencia de restos alqueno y carbonilo . [11]
La síntesis de Yong Qiang Tu del medicamento galantamina para la enfermedad de Alzheimer también utilizó esta reacción en presencia de un grupo acetal sensible a los ácidos. [12]
La síntesis de laurenino de Larry E. Overman utiliza una oxidación en un solo recipiente con clorocromato de piridinio seguida de una oxidación de Saegusa, tolerando la presencia de un halógeno y un sulfonato . [13]
La síntesis de sambutoxina informada por David Williams utiliza una nueva oxidación Saegusa-Ito que involucra una fracción enol desprotegida . El producto enona cicló in situ para regenerar el enol y formar el anillo de tetrahidropirano . La desprotección posterior del grupo metoximetilo proporcionó el producto natural . [14]
La gran mayoría de las mejoras en esta reacción se han centrado en hacer que la transformación sea catalítica con respecto a la sal de paladio, principalmente debido a su alto costo. Las condiciones originales, aunque técnicamente catalíticas, todavía requieren un 50% en moles de acetato de paladio (II), lo que eleva el costo a niveles prohibitivamente altos para síntesis a gran escala.
Los principales avances en las versiones catalíticas de esta reacción se han orientado hacia cooxidantes que regeneran eficazmente la especie paladio (II). Específicamente, se han desarrollado condiciones que utilizan oxígeno atmosférico así como carbonato de alilo estequiométrico.
Con respecto al primero, el método desarrollado por Larock en 1995 representa un método ambientalmente atractivo y rentable como sustituto catalítico de la oxidación Saegusa-Ito. [15]
Este método adolece de tiempos de reacción prolongados y, a menudo, produce rendimientos significativamente más bajos que el equivalente estequiométrico, como se muestra en la síntesis de platyphilide de Nishida. El contraste de los dos métodos pone de relieve las deficiencias del método catalítico. [dieciséis]
También se han desarrollado variantes catalíticas que emplean carbonato de dialilo estequiométrico y otros carbonatos alílicos, principalmente por Jiro Tsuji. Para estos, la elección del disolvente es esencial: los disolventes de nitrilo producen las enonas deseadas, mientras que los disolventes etéreos producen en su lugar α-alilcetonas. [17]
Este último método ha tenido mayor éxito como herramienta sintética, sobre todo en la síntesis total de Shibasaki del famoso veneno estricnina . [18]
A pesar de estos métodos, queda mucho trabajo por hacer con respecto a la instalación catalítica de insaturación α-β.