Omalizumab , vendido bajo la marca Xolair , es un medicamento inyectable para tratar formas alérgicas persistentes graves de asma , pólipos nasales , urticaria (urticaria), [8] [9] y alergia alimentaria mediada por inmunoglobulina E. [10]
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado derivado de ADN recombinante que se une específicamente a la inmunoglobulina E (IgE) humana libre en la sangre y el líquido intersticial y a la forma de IgE unida a la membrana (mIgE) en la superficie de los linfocitos B que expresan mIgE . [11] [12] Su principal efecto adverso es la anafilaxia .
En 1987, Tanox presentó su primera solicitud de patente sobre candidatos a fármacos anti-IgE. Hubo que esperar hasta 2003, en Estados Unidos hasta que se aprobó el omalizumab, en Europa hasta 2005 para el asma persistente de moderada a grave y la rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales. En febrero de 2024, la FDA lo aprobó también para tratar alergias alimentarias graves.
En los Estados Unidos, omalizumab está indicado para tratar el asma persistente de moderada a grave, la rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales y la urticaria idiopática crónica [8] y, a partir de febrero de 2024, la alergia alimentaria. [10]
En la Unión Europea, omalizumab está indicado para tratar el asma alérgica, la urticaria espontánea crónica (a largo plazo) (erupción con picazón) y la rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales. [9]
En Australia, omalizumab está indicado para tratar el asma alérgica y la urticaria crónica espontánea . [3]
Omalizumab se usa para tratar a personas con asma alérgica grave y persistente que no se controla con corticosteroides orales o inyectables. [13] Esos pacientes ya no tuvieron éxito en los tratamientos del paso I al paso IV y se encuentran en el paso V del tratamiento. Este esquema de tratamiento es consistente con las pautas ampliamente adoptadas para el manejo y la prevención del asma, emitidas por la Iniciativa Global de Asma (GINA), que fue una organización de pautas médicas lanzada en 1993 en colaboración con el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. , Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y Organización Mundial de la Salud . [14] Una revisión Cochrane de 2014 encontró que omalizumab fue eficaz para reducir las exacerbaciones y hospitalizaciones relacionadas con el asma cuando se usó como complemento de los esteroides. [15]
Omalizumab está indicado para la urticaria crónica espontánea en adultos y adolescentes (>12 años) que responden mal al tratamiento con antihistamínicos H1 . [16] [17] Cuando se administra por vía subcutánea una vez cada cuatro semanas, se ha demostrado que omalizumab disminuye significativamente la gravedad de la picazón y el recuento de ronchas. [16] [17] [18]
En febrero de 2024, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) agregó una indicación de alergia alimentaria mediada por inmunoglobulina E para reducir las reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia, que pueden ocurrir con la exposición accidental a uno o más alimentos. [10] La indicación de la FDA no incluía una recomendación de práctica clínica. El medicamento se puede utilizar como monoterapia o en combinación con inmunoterapia oral. [19] Para los pacientes que tienen múltiples alergias alimentarias y tienen efectos secundarios inaceptables con la inmunoterapia oral, la monoterapia con omalizumab puede ser un tratamiento útil. [19] [20]
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 glicosilado producido por células de una línea celular adaptada de ovario de hámster chino (CHO). [21] Las moléculas de anticuerpos son secretadas por las células huésped en un proceso de cultivo celular que emplea biorreactores a gran escala . [ cita médica necesaria ] Al final del cultivo, la IgG contenida en el medio se purifica mediante una columna de afinidad utilizando proteína A como adsorbente, seguido de pasos de cromatografía y finalmente se concentra mediante UF/DF (ultrafiltración emparejada/filtración profunda). ). [ cita médica necesaria ]
La justificación para diseñar los anticuerpos terapéuticos anti-IgE y los mecanismos farmacológicos de la terapia anti-IgE se han resumido en artículos del inventor de la terapia anti-IgE. [21] [22] [23] [ se necesita fuente no primaria ] A diferencia de un anticuerpo anti-IgE común, no se une a la IgE que ya está unida por el receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) en la superficie de los mastocitos . basófilos y células dendríticas presentadoras de antígenos . [21]
Quizás el efecto más dramático, que no se previó en el momento en que se diseñó la terapia anti-IgE y que se descubrió durante los ensayos clínicos, es que a medida que omalizumab reduce la IgE libre en los pacientes, los receptores FcεRI en los basófilos, mastocitos y , y las células dendríticas se regulan gradualmente a la baja con una cinética algo diferente, lo que hace que esas células sean mucho menos sensibles a la estimulación de los alérgenos. [24] [25] [26] Por lo tanto, los anticuerpos terapéuticos anti-IgE como el omalizumab representan una nueva clase de potentes estabilizadores de mastocitos . [23] Ahora se cree que este es el mecanismo fundamental de los efectos de omalizumab en enfermedades alérgicas y no alérgicas que involucran la desgranulación de los mastocitos. Muchos investigadores han identificado o dilucidado una serie de efectos farmacológicos que ayudan a reducir el estado inflamatorio en pacientes tratados con omalizumab. [27] [28] [29]
Junto con el logro del objetivo práctico de investigar la aplicabilidad de la terapia anti-IgE como tratamiento potencial para enfermedades alérgicas, los numerosos ensayos clínicos patrocinados por empresas de TNX-901 y omalizumab sobre asma, rinitis alérgica, alergia al maní y urticaria idiopática crónica , dermatitis atópica y otras enfermedades alérgicas, han ayudado a definir el papel de la IgE en la patogénesis de estas enfermedades alérgicas prevalentes. Por ejemplo, los resultados de los ensayos clínicos de omalizumab sobre el asma han resuelto sin ambigüedades el largo debate sobre si la IgE desempeña un papel central en la patogénesis del asma. [28] Se han realizado numerosos estudios de casos iniciados por investigadores o estudios piloto a pequeña escala de omalizumab en diversas enfermedades alérgicas y varias enfermedades no alérgicas, especialmente enfermedades inflamatorias de la piel. Estas enfermedades incluyen dermatitis atópica, varios subtipos de urticaria física (solar, inducida por frío, inducida por calor local o inducida por presión retardada) y un espectro de enfermedades o afecciones alérgicas o no alérgicas relativamente menos prevalentes, como la broncopulmonar alérgica. aspergilosis , [30] mastocitosis cutánea o sistémica , sensibilidad al veneno de abeja (anafilaxis), [31] anafilaxia idiopática, trastorno gastrointestinal asociado a eosinófilos, penfigoide ampolloso , [32] cistitis intersticial , [33] pólipos nasales y angioedema idiopático . [34]
Varios grupos han informado resultados de ensayos clínicos de que omalizumab puede ser eficaz en pacientes con asma no alérgica. [35] Esto parece ser contrario a la comprensión general de los mecanismos farmacológicos de la terapia anti-IgE discutida anteriormente. [36] Además, entre las enfermedades en las que se ha estudiado la eficacia y seguridad de omalizumab, algunas no son enfermedades alérgicas, porque no intervienen reacciones de hipersensibilidad hacia antígenos externos. Por ejemplo, una parte de los casos de urticaria idiopática crónica [37] [38] y todos los casos de penfigoide ampolloso [32] son enfermedades claramente autoinmunes. Para los casos restantes de urticaria idiopática crónica y los de los diferentes subtipos de urticaria física, no se han identificado las anomalías internas que conducen a la manifestación de la enfermedad. A pesar de estos avances, es evidente que muchas de esas enfermedades implican reacciones inflamatorias en la piel y la activación de mastocitos. Una serie cada vez mayor de artículos ha demostrado que la IgE potencia las actividades de los mastocitos, [39] mientras que el omalizumab puede funcionar como un agente estabilizador de los mastocitos , [23] haciendo que estas células inflamatorias sean menos activas.
El principal efecto adverso del omalizumab es la anafilaxia (una reacción alérgica sistémica potencialmente mortal), con una tasa de aparición de 1 a 2 pacientes por cada 1.000. [13] [40] Una revisión Cochrane encontró que las reacciones en el lugar de la inyección son la principal reacción adversa informada. [15]
Hay estudios limitados disponibles para confirmar si omalizumab aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (CV) o cerebrovascular (CBV). Los estudios controlados aleatorios y de cohortes han demostrado que el riesgo de desarrollar enfermedad CV/CBV es alrededor de un 20 a un 32 % mayor en pacientes que toman omalizumab en comparación con aquellos que no toman omalizumab. [41] [42] Se necesitan estudios longitudinales multinacionales adicionales con un mayor número de sujetos para proporcionar más aclaraciones sobre la relación y la importancia clínica entre omalizumab y la enfermedad CV/CBV. [41] [42] Debido a la gravedad de los efectos secundarios CV/CBV, los médicos y proveedores de atención médica deben continuar atentos y monitorear los efectos secundarios cuando tratan a pacientes con omalizumab.
La IgE puede desempeñar un papel importante en el reconocimiento de las células cancerosas por parte del sistema inmunológico. [43] Por lo tanto, el bloqueo indiscriminado de la interacción del receptor de IgE con omalizumab puede tener riesgos imprevistos. Los datos agrupados en 2003 de los ensayos clínicos anteriores de fase I a fase III mostraron un desequilibrio numérico en las neoplasias malignas que surgieron en los receptores de omalizumab (0,5%) en comparación con los sujetos de control (0,2%). [13] Un estudio de 2012 encontró que era poco probable que existiera un vínculo causal con el cáncer. [44]
En 1983, Swey-Shen Chen del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) descubrió el concepto de producto de anticuerpos anti-IgE contra epítopos autólogos de IgE mediante inmunización perinatal monoclonal con IgE en roedores antes de la aparición de la auto-IgE endógena [45] [46]. ) y en la Universidad Case Western Reserve (CWRU), [47] y posteriormente confirmado por el Dr. Alfred Nisonoff en la Universidad Brandeis utilizando IgE monoclonal en adyuvante incompleto de Freund en perinatos. [48] Los roedores inmunizados o vacunados desarrollarán niveles bajos o indetectables de IgE circulante en una tolerancia a la IgE a largo plazo. En consecuencia, los anticuerpos monoclonales pasivos contra la IgE humana se pueden probar para neutralizar los niveles patológicos de IgE circulante en pacientes alérgicos. Swey-Shen Chen fue más tarde consultor asesor de Tanox , Inc.
Tanox , una empresa biofarmacéutica con sede en Houston, Texas, inició el programa anti-IgE, creó candidatos a fármacos con anticuerpos y, en 1987, presentó su primera solicitud de patente sobre el enfoque terapéutico anti-IgE. [49] En 1988, la compañía convirtió un anticuerpo candidato en un anticuerpo quimérico (que más tarde se denominó CGP51901 y se desarrolló aún más en un anticuerpo humanizado, TNX-901 o talizumab ). El concepto terapéutico anti-IgE no fue bien recibido al principio del programa. Con el fin de buscar financiación para el programa anti-IgE, los dos científicos fundadores de Tanox, Nancy T. Chang y Tse Wen Chang, visitaron unas 25 empresas farmacéuticas y de biotecnología más grandes en los EE. UU., Canadá, Europa, Japón y otros países para discutieron la colaboración a lo largo de 1989. Los representantes de Ciba-Geigy (que se fusionó con Sandoz para formar Novartis en 1996) consideraron que el programa anti-IgE era científicamente interesante y los ejecutivos de Tanox y Ciba-Geigy firmaron un acuerdo de colaboración en 1990 para desarrollar el programa anti-IgE. . [49] [50]
En 1991, después de varias rondas de reuniones previas al IND (" nuevo fármaco en investigación ") con funcionarios y científicos de la FDA, la FDA finalmente permitió que CGP51901 se probara en sujetos humanos. Esta aprobación de IND para un anticuerpo anti-IgE por primera vez se consideró una valiente demostración de profesionalismo tanto para los funcionarios de la FDA como para el equipo de Tanox/Ciba-Geigy. Los científicos que participaron en la discusión previa a la IND comprendieron que un anticuerpo anti-IgE común (es decir, uno sin el conjunto de especificidad de unión de CGP51901) invariablemente activaría mastocitos y basófilos y causaría shock anafiláctico y probablemente muerte entre las personas inyectadas. A pesar de esta preocupación, llegaron a la misma opinión que, basándose en los datos científicos presentados, CGP51901 debería tener una distinción absolutamente necesaria de un anticuerpo anti-IgE común en este sentido. [51] [52] En 1991-1993, investigadores de Ciba-Geigy y Tanox y un grupo de investigación clínica líder (dirigido por Stephen Holgate) en el campo del asma/alergia realizaron con éxito un ensayo clínico de Fase I en humanos de CGP51901 en Southampton, Inglaterra. , y demostró que el anticuerpo probado es seguro. [53] En 1994-1995, el equipo de Tanox/Ciba-Geigy llevó a cabo un ensayo de fase II de CGP51901 en pacientes con rinitis alérgica grave en Texas y demostró que CGP51901 es seguro y eficaz para aliviar los síntomas alérgicos. [54]
Mientras el programa anti-IgE de Tanox/Ciba-Geigy ganaba impulso, Genentech anunció en 1993 que también tenía un programa anti-IgE para desarrollar terapias con anticuerpos para el asma y otras enfermedades alérgicas. Los científicos de Genentech crearon un anticuerpo monoclonal anti-IgE de ratón con una especificidad de unión similar a la del CGP51901 y posteriormente humanizaron el anticuerpo (posteriormente el anticuerpo se denominó "omalizumab"). [11] Esto causó gran preocupación en Tanox, porque había revelado su tecnología anti-IgE y había enviado su candidato a anticuerpo anti-IgE, que se convertiría en CGP51901 y TNX-901, a Genentech en 1989 para que este último lo evaluara con ese propósito. de considerar el establecimiento de una sociedad corporativa. [55] Al no haber recibido una conciliación de Genentech, Tanox presentó una demanda contra Genentech por violación de secretos comerciales . [55] Casualmente, Tanox comenzó a recibir patentes importantes para su invención anti-IgE de la Unión Europea y de los EE. UU. en 1995. [56] Después de un enredo legal de 3 años, Genentech y Tanox resolvieron sus demandas extrajudicialmente y Tanox, Novartis y Genentech formaron una asociación tripartita para desarrollar conjuntamente el programa anti-IgE en 1996. [57] Omalizumab se convirtió en el fármaco elegido para un mayor desarrollo, porque tenía un proceso de fabricación mejor desarrollado que el TNX-901. [57] Desde 1996 se ha planificado y realizado un gran número de ensayos clínicos patrocinados por empresas y estudios de series de casos iniciados por médicos sobre omalizumab y desde aproximadamente 2000 se ha publicado un gran número de informes de investigación, especialmente aquellos de resultados de ensayos clínicos. como se describe y se hace referencia en otras secciones de este artículo. En 2007, Genetech compró Tanox a 20 dólares por acción por aproximadamente 900 millones de dólares. [58] [59]
En junio de 2003, Genentech, como filial de Novartis, y Tanox anunciaron que la FDA había aprobado omalizumab para tratar el asma persistente de moderada a grave en adultos y adolescentes mayores de 12 años. [60]
En octubre de 2005, la EMA emitió a Novartis la autorización de comercialización de omalizumab para la indicación terapéutica de la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias. [61]
La aprobación de la FDA de omalizumab para la alergia alimentaria en febrero de 2024 se basó en el ensayo OUtMATCH, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó su eficacia y seguridad en personas alérgicas al maní y otros dos alimentos, incluidos la leche, el huevo, trigo, anacardo, avellana o nuez. [10]
En marzo de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Omlyclo, destinado al tratamiento del asma alérgica persistente grave. , rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales (CRScNP) y urticaria crónica espontánea (UCE). [62] El solicitante de este medicamento es Celltrion Healthcare Hungría Kft. [62] Omlyclo es un medicamento biosimilar. [62] Es muy similar al producto de referencia Xolair (omalizumab), que fue autorizado en la UE en octubre de 2005. [62]
En agosto de 2010, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido dictaminó que el Servicio Nacional de Salud (NHS) no debería prescribir omalizumab a niños menores de 12 años, debido al alto coste del compuesto, más de £250 por vial. , no representó un aumento suficientemente alto en la calidad de vida . [63] Sin embargo, en marzo de 2013, NICE emitió un "borrador final de orientación" sobre la asignación de omalizumab, recomendando el medicamento como una opción para tratar el asma alérgica grave y persistente en adultos, adolescentes y niños luego de análisis adicionales y la presentación de un informe de "paciente". "Esquema de acceso" de Novartis , el fabricante. [64]
En agosto de 2013, un investigador holandés del Centro Médico de la Universidad de Leiden, responsable del ensayo TIGER para tratar la artritis reumatoide, fue despedido por fraude en la investigación . Como resultado, el ensayo TIGER se detuvo. [sesenta y cinco]
En 2020, [actualizar]en los Estados Unidos, el omalizumab cuesta entre 540 y 4600 dólares al mes. [66]
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