Una oligopeptidasa es una enzima que escinde péptidos pero no proteínas . Esta propiedad se debe a su estructura: el sitio activo de esta enzima se encuentra al final de una cavidad estrecha a la que sólo pueden acceder los péptidos.
Las proteínas son macromoléculas esenciales de los organismos vivos. Se degradan continuamente en sus aminoácidos constituyentes que pueden reutilizarse en la síntesis de nuevas proteínas. Cada proteína celular tiene su propio tiempo de vida media. En los humanos, por ejemplo, el 50% de las proteínas del hígado y del plasma se reemplazan en 10 días, mientras que en los músculos se necesitan 180 días. En promedio, cada 80 días se reemplazan totalmente alrededor del 50% de nuestras proteínas. [2] Aunque la regulación de la degradación de proteínas es tan importante como su síntesis para mantener la concentración de proteínas de cada célula en el nivel óptimo, la investigación en esta área se mantuvo hasta finales de la década de 1970. Hasta ese momento, se pensaba que los lisosomas , descubiertos en la década de 1950 por el citólogo belga Christian de Duve , eran responsables de la digestión completa de las proteínas intra y extracelulares por las enzimas hidrolíticas lisosomales.
Entre los años 1970 y 1980, esta visión cambió drásticamente. Nuevas evidencias experimentales mostraron que, en condiciones fisiológicas, las proteasas no lisosomales eran responsables de la proteólisis limitada de proteínas intra y/o extracelulares, un concepto concebido originalmente por Linderstøm-Lang en 1950. [3] Las proteínas endógenas o exógenas son procesadas por proteasas no lisosomales en polipéptidos de tamaño intermedio, que muestran funciones de regulación genética y metabólica, neurológicas, endocrinas e inmunológicas, cuya disfunción podría explicar una serie de patologías. En consecuencia, la degradación de proteínas ya no representaba el final de la función biológica de las proteínas, sino más bien el comienzo de una faceta aún inexplorada de la biología de las células. Varias proteasas intra o extracelulares liberan fragmentos de proteínas dotados de actividades biológicas esenciales. Estos procesos hidrolíticos podrían ser llevados a cabo por proteasas como Proteasomas , Proproteína Convertasas, [4] Caspasas , Renina y Calicreínas . Entre los productos liberados por las proteasas no lisosomales se encuentran los oligopéptidos bioactivos como hormonas, neuropéptidos y epítopos que, una vez liberados, podrían ser modulados en sus actividades biológicas por peptidasas específicas, que promueven el recorte, conversión y/o inactivación de los oligopéptidos bioactivos.
La historia de las oligopeptidasas se origina a finales de la década de 1960, cuando se buscó en el cerebro del conejo enzimas que causaran la inactivación del nonapéptido bradicinina . [5] A principios y mediados de la década de 1970, se aislaron y caracterizaron dos endopeptidasas activadas por tiol, responsables de más del 90% de la inactivación de la bradicinina, del citosol del cerebro de conejo. [6] [7] Corresponden a EOPA (endooligopeptidasa A, EC 3.4.22.19) y Prolil endopeptidasa o Prolil oligopeptidasa (POP) (EC 3.4.21.26). Dado que sus actividades están restringidas a oligopéptidos (generalmente de 8-13 residuos de aminoácidos) y no hidrolizan proteínas o péptidos grandes (>30 residuos de aminoácidos), se las designó oligopeptidasas. [8] A principios y mediados de los años 1980 se describieron otras oligopeptidasas, principalmente metalopeptidasas, en el citosol de tejidos de mamíferos, como la TOP (oligopeptidasa de timeto, EC 3.4.24.15), [9] y la neurolisina (EC 3.4.24.16). [10] Anteriormente, se habían descrito la ECA ( enzima convertidora de angiotensina , EC 3.4.15.1), y la NEP ( neprilisina , EC 3.4.24.11), a finales de los años 1960, [11] y en 1973, [12] respectivamente.
Los oligopéptidos cortos , predominantemente de longitud inferior a 30 aminoácidos, desempeñan papeles esenciales como hormonas , en la vigilancia contra patógenos y en actividades neurológicas. Por lo tanto, estas moléculas necesitan constantemente ser generadas e inactivadas específicamente, que es el papel de las oligopeptidasas. Oligopeptidasa es un término acuñado en 1979 para designar un subgrupo de las endopeptidasas , [8] [13] que no están implicadas en la digestión ni en el procesamiento de proteínas como las enzimas pancreáticas, proteosomas , catepsinas entre muchas otras. La prolil-oligopeptidasa o prolil endopeptidasa (POP) es un buen ejemplo de cómo una oligopeptidasa interactúa con un oligopéptido y lo metaboliza. El péptido primero tiene que penetrar en un agujero de 4 Å en la superficie de la enzima para alcanzar una cavidad interna de 8.500 Å 3 , donde se encuentra el sitio activo. [1] [14] Aunque el tamaño del péptido es crucial para su acoplamiento, la flexibilidad tanto de la enzima como del ligando parece desempeñar un papel esencial a la hora de determinar si un enlace peptídico se hidrolizará o no. [15] [16] Esto contrasta con la especificidad clásica de las enzimas proteolíticas, que se deriva de las características químicas de las cadenas laterales de aminoácidos alrededor del enlace escindible. [17] Varios estudios enzimáticos respaldan esta conclusión. [15] [18] Esta peculiar especificidad sugiere que el concepto de fusión conformacional de los péptidos utilizado para explicar la interacción entre el receptor de células T y sus epítopos, [19] parece más probable que describa la especificidad enzimática de las oligopeptidasas. Otra característica importante de las oligopeptidasas es su sensibilidad al estado de oxidación-reducción (redox) del entorno. [6] [7] Un interruptor de "encendido-apagado" proporciona un cambio cualitativo en la unión del péptido y/o la actividad de degradación. Sin embargo, el estado redox sólo ejerce una fuerte influencia sobre las enzimas citosólicas (TOP [20] [21] neurolisina [22] [23] POP [24] y oligopeptidasa Ndl-1, [25] [26]no sobre las oligopeptidasas de membrana citoplasmática (enzima convertidora de angiotensina y neprilisina). Por lo tanto, el estado redox del entorno intracelular muy probablemente modula la actividad de las oligopeptidasas sensibles al tiol, contribuyendo así a definir el destino de los productos del proteasoma, impulsándolos a una hidrólisis completa o, alternativamente, convirtiéndolos en péptidos bioactivos, como los péptidos MHC de clase I. [16] [27] [28]
Desde el descubrimiento de los neuropéptidos y hormonas peptídicas del sistema nervioso central ( ACTH , β-MSH , endorfina , oxitocina , vasopresina , LHRH , encefalinas , sustancia P ) y de los péptidos vasoactivos periféricos ( angiotensina , bradiquinina) a mediados del siglo pasado, el número de péptidos biológicamente activos conocidos ha aumentado exponencialmente. Son moléculas de señalización, que participan en todos los aspectos esenciales de la vida, desde la homeostasis fisiológica (como neuropéptidos, hormonas peptídicas, péptidos vasoactivos), hasta la defensa inmunológica (como MHC de clase I y II, citoquininas ), y como péptidos reguladores que muestran más de una única acción. Estos péptidos resultan de la proteólisis parcial de precursores proteicos intracelulares o extracelulares realizada por varias enzimas procesadoras o complejos de proteasas ( renina , calicreínas , calpaínas , convertasas de prohormonas, proteasomas , endosomas , lisosomas), que convierten las proteínas en péptidos, incluidos aquellos con actividades biológicas. Los fragmentos proteicos resultantes de varios tamaños se degradan fácilmente en aminoácidos libres, [29] o son capturados por oligopeptidasas, cuyas peculiares propiedades de unión y/o catalíticas les permiten cumplir sus funciones fisiológicas recortando los precursores peptídicos inactivos que conducen a su forma activa, [27] [11] convirtiendo péptidos bioactivos en nuevos, [30] inactivándolos, restringiendo así la activación continua de receptores específicos, [6] [7] o protegiendo el péptido bioactivo recién generado de una mayor degradación, lo que sugiere una actividad similar a la de un chaperón peptídico. [16] [28] TOP, una oligopeptidasa citosólica ubicua, es un ejemplo notable de cómo esta enzima podría desempeñar un papel esencial en la defensa inmunológica contra las células cancerosas. [27] También se ha utilizado con éxito como anzuelo para pescar nuevos péptidos bioactivos del citosol de las células. [31]
La participación de los péptidos en las interacciones célula-célula y en las enfermedades neuropsiquiátricas, autoinmunes y neurovegetativas esperan la peptidómica [32] y los enfoques de silenciamiento genético, que acelerarán la formación de nuevos conceptos en una era emergente para las oligopeptidasas.
La participación de las oligopeptidasas en varias patologías se ha reportado desde hace mucho tiempo. La ECA se ha beneficiado más de un conocimiento profundo de la estructura enzimática y su mecanismo de catálisis que conduce a una mejor comprensión de su papel en las patologías cardiovasculares y la terapéutica. En consecuencia, durante más de 30 años, el tratamiento de la hipertensión arterial humana se ha beneficiado de la inhibición de la ECA por inhibidores activos dirigidos al sitio como captopril , enalapril , lisinopril y otros. [33] Para las otras oligopeptidasas, especialmente las involucradas en enfermedades humanas, los estudios existentes son prometedores pero aún no tan desarrollados como para la ECA. Algunos ejemplos son: a) se ha sugerido que el POP de los tejidos nerviosos está involucrado en trastornos neuropsiquiátricos, como estrés postraumático, depresión, manía, bulimia nerviosa, anorexia y esquizofrenia, como se revisó en. [14] b) NEP ha estado involucrado en el cáncer; [34] c) TOP ha estado involucrado en la tuberculosis [28] y en el cáncer; [27] d) el EOPA o NUDEL/EOPA ( producto del gen NDEL1 /EOPA) ha estado involucrado en la migración neuronal durante la formación de la corteza en el embrión humano (lisencefalia) y el crecimiento de neuritas en adultos, como en la esquizofrenia. [26] [35] Casualmente, se ha sugerido una actividad relacionada con el desarrollo del tejido nervioso para POP, sin involucrar sin embargo su actividad proteolítica. [36] La ausencia de una oligopeptidasa en el intestino también fue responsable de la disminución de los niveles séricos de zinc observados en pacientes que tienen la enfermedad Acrodermatitis Enteropathica. [37]
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