El sistema neuroinmunitario es un sistema de estructuras y procesos que involucran las interacciones bioquímicas y electrofisiológicas entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico que protegen a las neuronas de los patógenos . Sirve para proteger a las neuronas contra las enfermedades al mantener barreras selectivamente permeables (por ejemplo, la barrera hematoencefálica y la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo ), mediando la neuroinflamación y la cicatrización de heridas en las neuronas dañadas y movilizando las defensas del huésped contra los patógenos. [2] [4] [5]
El sistema neuroinmunitario y el sistema inmunitario periférico son estructuralmente distintos. A diferencia del sistema periférico, el sistema neuroinmunitario está compuesto principalmente por células gliales ; [1] [5] entre todas las células hematopoyéticas del sistema inmunitario, solo los mastocitos están normalmente presentes en el sistema neuroinmunitario. [6] Sin embargo, durante una respuesta neuroinmunitaria, ciertas células inmunitarias periféricas pueden atravesar varias barreras hematoencefálicas o de fluidos cerebrales para responder a los patógenos que han ingresado al cerebro. [2] Por ejemplo, existe evidencia de que después de una lesión, los macrófagos y las células T del sistema inmunitario migran a la médula espinal. [7] También se ha documentado que la producción de células inmunitarias del sistema del complemento se crea directamente en el sistema nervioso central. [8]
Los componentes celulares clave del sistema neuroinmunitario son las células gliales , que incluyen astrocitos , microglia y oligodendrocitos . [1] [2] [5] A diferencia de otras células hematopoyéticas del sistema inmunitario periférico, los mastocitos se producen naturalmente en el cerebro, donde median las interacciones entre los microbios intestinales, el sistema inmunitario y el sistema nervioso central como parte del eje microbiota-intestino-cerebro . [6]
Los receptores acoplados a proteína G que están presentes tanto en el SNC como en los tipos de células inmunes y que son responsables de un proceso de señalización neuroinmune incluyen: [4]
La neuroinmunidad también está mediada por el sistema nervioso entérico , es decir, las interacciones de las neuronas entéricas y las células gliales. Estas interactúan con las células enteroendocrinas y los macrófagos locales, detectando señales del lumen intestinal , incluidas las de la microbiota . Estas señales provocan respuestas inmunitarias locales y se transmiten al SNC a través de vías humorales y neuronales. Las interleucinas y las señales de las células inmunitarias pueden acceder al hipotálamo a través de la unidad neurovascular o los órganos circunventriculares . [9]
El sistema neuroinmune y su estudio comprenden la comprensión de los sistemas inmunitario y neurológico y los impactos de regulación cruzada de sus funciones. [10] Las citocinas regulan las respuestas inmunitarias, posiblemente a través de la activación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA). [ cita médica requerida ] Las citocinas también han estado implicadas en la coordinación entre los sistemas nervioso e inmunitario. [11] Se han documentado casos de unión de citocinas a receptores neuronales entre la célula inmunitaria liberadora de citocinas IL-1 β y el receptor neuronal IL-1R . [11] Esta unión da como resultado un impulso eléctrico que crea la sensación de dolor. [11] Cada vez hay más evidencia que sugiere que las células T autoinmunes están involucradas en la neurogénesis. Los estudios han demostrado que durante los períodos de respuesta del sistema inmunitario adaptativo, la neurogénesis hipocampal aumenta y, a la inversa, que las células T autoinmunes y la microglia son importantes para la neurogénesis (y, por lo tanto, la memoria y el aprendizaje) en adultos sanos. [12]
El sistema neuroinmune utiliza procesos complementarios tanto de neuronas sensoriales como de células inmunes para detectar y responder a estímulos nocivos o dañinos. [11] Por ejemplo, las bacterias invasoras pueden activar simultáneamente los inflamasomas , que procesan interleucinas ( IL-1 β ), y despolarizan las neuronas sensoriales a través de la secreción de hemolisinas . [11] [13] Las hemolisinas crean poros que provocan una liberación despolarizante de iones de potasio desde el interior de la célula eucariota y una afluencia de iones de calcio. [11] En conjunto, esto da como resultado un potencial de acción en las neuronas sensoriales y la activación de los inflamasomas. [11]
La lesión y la necrosis también provocan una respuesta neuroinmune. La liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de las células dañadas se une a los receptores P2X7 de los macrófagos del sistema inmunitario y a los receptores P2X3 de los nociceptores del sistema nervioso, y los activa. [11] Esto provoca la respuesta combinada de un potencial de acción resultante debido a la despolarización creada por la afluencia de iones de calcio y potasio, y la activación de los inflamasomas. [11] El potencial de acción producido también es responsable de la sensación de dolor, y el sistema inmunitario produce IL-1 β como resultado de la unión del receptor P2X7 al ATP. [11]
Aunque la inflamación suele considerarse una respuesta inmunitaria, existe una orquestación de procesos neuronales implicados en el proceso inflamatorio del sistema inmunitario. Tras una lesión o infección, se produce una cascada de respuestas inflamatorias, como la secreción de citocinas y quimiocinas , que se combinan con la secreción de neuropéptidos (como la sustancia P ) y neurotransmisores (como la serotonina ). [7] [11] [13] En conjunto, esta respuesta neuroinmunitaria acoplada tiene un efecto amplificador sobre la inflamación. [11]
Las neuronas y las células gliales trabajan en conjunto para combatir los patógenos intrusos y las lesiones. Las quimiocinas desempeñan un papel destacado como mediadoras entre la comunicación entre neuronas y células gliales, ya que ambos tipos de células expresan receptores de quimiocinas. [7] Por ejemplo, la quimiocina fractalquina se ha implicado en la comunicación entre la microglia y las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) en la médula espinal. [14] La fractalquina se ha asociado con la hipersensibilidad al dolor cuando se inyecta in vivo , y se ha descubierto que regula positivamente las moléculas mediadoras inflamatorias. [14] Las células gliales pueden reconocer eficazmente los patógenos tanto en el sistema nervioso central como en los tejidos periféricos. [15] Cuando las células gliales reconocen patógenos extraños mediante el uso de la señalización de citocinas y quimiocinas, pueden transmitir esta información al SNC. [15] El resultado es un aumento de los síntomas depresivos. [15] Sin embargo, la activación crónica de las células gliales conduce a la neurodegeneración y la neuroinflamación . [15]
Las células microgliales son uno de los tipos más importantes de células gliales en el cerebro. Una de sus principales funciones es la fagocitación de los restos celulares tras la apoptosis neuronal . [15] Tras la apoptosis, las neuronas muertas secretan señales químicas que se unen a las células microgliales y hacen que devoren los restos nocivos del tejido nervioso circundante. [15] La microglia y el sistema del complemento también están asociados a la poda sináptica , ya que sus secreciones de citocinas, factores de crecimiento y otros complementos ayudan a la eliminación de sinapsis obsoletas. [15]
Los astrocitos son otro tipo de células gliales que, entre otras funciones, modulan la entrada de células inmunes al SNC a través de la barrera hematoencefálica (BHE). [15] Los astrocitos también liberan varias citocinas y neurotrofinas que permiten la entrada de células inmunes al SNC; estas células inmunes reclutadas atacan tanto a los patógenos como al tejido nervioso dañado. [15]
El reflejo de retirada es un reflejo que protege a un organismo de estímulos dañinos. [13] Este reflejo ocurre cuando los estímulos nocivos activan los nociceptores que envían un potencial de acción a los nervios de la columna vertebral, que luego inervan los músculos efectores y causan una sacudida repentina para alejar al organismo de los estímulos peligrosos. [11] El reflejo de retirada involucra tanto al sistema nervioso como al inmunológico. [11] Cuando el potencial de acción viaja de regreso por la red nerviosa espinal, otro impulso viaja a las neuronas sensoriales periféricas que secretan aminoácidos y neuropéptidos como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la sustancia P. [ 11] [13] Estos químicos actúan aumentando el enrojecimiento, la hinchazón de los tejidos dañados y la adhesión de las células inmunes al tejido endotelial , aumentando así la permeabilidad de las células inmunes a través de los capilares . [11] [13]
Las interacciones neuroinmunes también ocurren cuando los patógenos , alérgenos o toxinas invaden un organismo. [11] El nervio vago se conecta con el intestino y las vías respiratorias y provoca impulsos nerviosos al tronco encefálico en respuesta a la detección de toxinas y patógenos. [11] Este impulso eléctrico que viaja desde el tronco encefálico viaja a las células mucosas y estimula la secreción de moco; este impulso también puede causar la expulsión de la toxina por contracciones musculares que causan vómitos o diarrea. [11]
Las conexiones neuroinmunes y el nervio vago también se han destacado más recientemente como esenciales para mantener la homeostasis en el contexto de nuevos virus como el SARS-CoV-2 [16]. Esto es especialmente relevante cuando se considera el papel del nervio vago en la regulación de la inflamación sistémica a través de la vía antiinflamatoria colinérgica. [17]
El sistema neuroinmune está involucrado en los reflejos asociados con las invasiones parasitarias de los huéspedes. Los nociceptores también están asociados con los reflejos del cuerpo hacia los patógenos, ya que están en lugares estratégicos, como las vías respiratorias y los tejidos intestinales, para inducir contracciones musculares que causan rascado, vómitos y tos. [11] Todos estos reflejos están diseñados para expulsar patógenos del cuerpo. Por ejemplo, el rascado es inducido por pruritógenos que estimulan los nociceptores en los tejidos epidérmicos. [11] Estos pruritógenos, como la histamina , también hacen que otras células inmunes secreten más pruritógenos en un esfuerzo por causar más picazón para eliminar físicamente a los invasores parásitos. [11] En términos de parásitos intestinales y bronquiales, los vómitos, la tos, los estornudos y la diarrea también pueden ser causados por la estimulación de los nociceptores en los tejidos infectados y los impulsos nerviosos que se originan en el tronco encefálico que inervan los músculos lisos respectivos . [11]
Los eosinófilos en respuesta a la capsaicina pueden desencadenar una mayor sensibilización sensorial a la molécula. [18] Los pacientes con tos crónica también tienen un reflejo de tos mejorado ante los patógenos incluso si el patógeno ha sido expulsado. [18] En ambos casos, la liberación de eosinófilos y otras moléculas inmunes causa una hipersensibilización de las neuronas sensoriales en las vías respiratorias bronquiales que producen síntomas mejorados. [11] [18] También se ha informado que el aumento de las secreciones de neurotrofinas por parte de las células inmunes en respuesta a contaminantes e irritantes puede reestructurar la red periférica de nervios en las vías respiratorias para permitir un estado más preparado para las neuronas sensoriales. [11]
Se ha demostrado que el estrés psicológico prolongado podría estar relacionado con un mayor riesgo de infección por infecciones respiratorias virales. Estudios realizados en animales indican que el estrés psicológico aumenta los niveles de glucocorticoides y, en última instancia, aumenta la susceptibilidad a las infecciones cutáneas estreptocócicas. [19]
El sistema neuroinmune desempeña un papel en la enfermedad de Alzheimer . En particular, la microglia puede ser protectora al promover la fagocitosis y la eliminación de los depósitos de amiloide-β (Aβ), pero también puede volverse disfuncional a medida que progresa la enfermedad, produciendo neurotoxinas , dejando de eliminar los depósitos de Aβ y produciendo citocinas que promueven aún más la deposición de Aβ. [20] Se ha demostrado que en la enfermedad de Alzheimer, el amiloide-β activa directamente la microglia y otros monocitos para producir neurotoxinas . [21]
Los astrocitos también han sido implicados en la esclerosis múltiple (EM). Los astrocitos son responsables de la desmielinización y la destrucción de oligodendrocitos que se asocia con la enfermedad. [15] Este efecto desmielinizante es el resultado de la secreción de citocinas y metaloproteinasas de matriz (MMP) de las células astrocíticas activadas a las neuronas vecinas. [15] Los astrocitos que permanecen en un estado activado forman cicatrices gliales que también impiden la remielinización de las neuronas, ya que son un impedimento físico para las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC). [22]
El sistema neuroinmunitario es esencial para aumentar la plasticidad después de una lesión del sistema nervioso central a través de un aumento de la excitabilidad y una disminución de la inhibición, lo que conduce a la sinaptogénesis y a una reestructuración de las neuronas. El sistema neuroinmunitario puede desempeñar un papel en los resultados de la recuperación después de una lesión del sistema nervioso central. [23]
El sistema neuroinmune también está involucrado en el asma y la tos crónica , ya que ambos son resultado del estado de hipersensibilización de las neuronas sensoriales debido a la liberación de moléculas inmunes y mecanismos de retroalimentación positiva. [18]
Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que las respuestas neuroinmunes celulares (microglia/macrófagos, leucocitos, astrocitos y mastocitos, etc.) y moleculares contribuyen a la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral. [24] [25]
La glía (incluidos los astrocitos, la microglía y los oligodendrocitos), que constituyen la mayoría de las células del cerebro, tiene muchos de los mismos receptores que las neuronas, secreta neurotransmisores y factores neurotróficos y neuroinflamatorios, controla la eliminación de neurotransmisores de las hendiduras sinápticas y está íntimamente involucrada en la plasticidad sináptica. A pesar de su prevalencia y espectro de funciones, la apreciación de su posible importancia general ha sido esquiva desde su identificación a mediados del siglo XIX, y solo relativamente recientemente han estado ganando el debido respeto. Este desarrollo de la apreciación se ha visto nutrido por la creciente conciencia de que las drogas de abuso, incluidos los psicoestimulantes, afectan la actividad glial, y se ha descubierto que la actividad glial, a su vez, modula los efectos de los psicoestimulantes.
En conjunto, estos procesos patológicos contribuyen a la neurotoxicidad (p. ej., aumento de la permeabilidad de la BHE, inflamación, degeneración neuronal, muerte celular) y a los deterioros neuropsiquiátricos (p. ej., déficits cognitivos, trastornos del estado de ánimo).
{{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )Los astrocitos tienen muchas funciones en el sistema nervioso central (SNC). ... son responsables de la formación de la barrera hematoencefálica (BHE) y forman la glía limitante. Aquí, revisamos su contribución a las interacciones neuroinmunes y, en particular, a las inducidas por la invasión de células T activadas. ... Dentro del sistema nervioso central (SNC), los astrocitos son las células más abundantes.
Los mastocitos se originan a partir de un progenitor de la médula ósea y posteriormente desarrollan diferentes características fenotípicas localmente en los tejidos. Su gama de funciones es amplia e incluye la participación en reacciones alérgicas, inmunidad innata y adaptativa, inflamación y autoinmunidad [34]. En el cerebro humano, las MC pueden estar ubicadas en varias áreas, como el tallo hipofisario, la glándula pineal, el área postrema, el plexo coroideo, el tálamo, el hipotálamo y la eminencia media [35]. En las meninges, se encuentran dentro de la capa dural en asociación con vasos y terminales de nociceptores meníngeos [36]. Las MC tienen una característica distintiva en comparación con otras células hematopoyéticas, ya que residen en el cerebro [37]. Las MC contienen numerosos gránulos y secretan una gran cantidad de mediadores prealmacenados, como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la neurotensina (NT), la sustancia P (SP), la triptasa, la quimasa, el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el TNF, las prostaglandinas, los leucotrienos y variedades de quimiocinas y citocinas, algunas de las cuales se sabe que alteran la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) [38-40].
El papel clave de las MC en la inflamación [34] y en la alteración de la BHE [41-43] sugiere áreas de importancia para la investigación de nuevas terapias. Cada vez hay más pruebas que indican también que las MC participan en la neuroinflamación directamente [44-46] y a través de la estimulación de la microglía [47], lo que contribuye a la patogénesis de afecciones como los dolores de cabeza [48], el autismo [49] y el síndrome de fatiga crónica [50]. De hecho, una revisión reciente indicó que los estímulos inflamatorios periféricos pueden causar la activación de la microglía [51], lo que posiblemente involucre a las MC fuera del cerebro.