La neurofibromatosis tipo II (también conocida como síndrome MISME – schwannomas, meningiomas y ependimomas hereditarios múltiples) es una enfermedad genética que puede ser hereditaria o surgir espontáneamente, y causa tumores benignos del cerebro, la médula espinal y los nervios periféricos. Los tipos de tumores frecuentemente asociados con NF2 incluyen schwannomas vestibulares, meningiomas y ependimomas. La principal manifestación de la enfermedad es el desarrollo de tumores cerebrales benignos bilaterales en la vaina nerviosa del nervio craneal VIII , que es el "nervio auditivo-vestibular" que transmite información sensorial desde el oído interno al cerebro . Además, se producen otros tumores cerebrales y espinales benignos. Los síntomas dependen de la presencia, localización y crecimiento del tumor o tumores. Muchas personas con esta enfermedad también experimentan problemas de visión. La neurofibromatosis tipo II (NF2 o NF II) es causada por mutaciones del gen "Merlin" , [2] que parece influir en la forma y el movimiento de las células . Los principales tratamientos consisten en la extirpación neuroquirúrgica de los tumores y el tratamiento quirúrgico de las lesiones oculares. Históricamente, el trastorno subyacente no ha tenido ningún tratamiento debido a la función celular causada por la mutación genética.
La NF2 es un trastorno hereditario con un modo de transmisión autosómico dominante . [3]
Existen dos formas del NF2: [4]
Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad, generalmente en la adolescencia y la adultez temprana, y rara vez se observan en niños, y la gravedad depende de la ubicación de los tumores. Los síntomas incluyen, entre otros: [ cita requerida ]
Debido a que la pérdida auditiva en las personas con NF2 casi siempre ocurre después de la adquisición de habilidades de lenguaje verbal, las personas con NF2 no siempre se integran bien en la cultura sorda y es más probable que recurran a la tecnología de asistencia auditiva . [ cita requerida ] Uno de estos dispositivos es el implante coclear , que a veces puede restaurar un alto nivel de función auditiva incluso cuando se pierde totalmente la audición natural. Sin embargo, la cantidad de destrucción del nervio coclear causada por el schwannoma típico de NF2 a menudo impide el uso de dicho implante. En estos casos, un implante auditivo de tronco encefálico (ABI) puede restaurar cierto nivel de audición, complementado con la lectura de labios . [ cita requerida ]
La NF2 es causada por mutaciones inactivadoras en el gen NF2 ubicado en 22q12.2 del cromosoma 22 ; el tipo de mutaciones varía e incluye alteraciones que truncan la proteína (deleciones/inserciones por cambio de marco y mutaciones sin sentido), mutaciones en el sitio de empalme, mutaciones sin sentido y otras. Las deleciones, también, en el dominio NH2 - terminal de las proteínas merlin se han asociado con la aparición temprana de tumores y un mal pronóstico en personas con NF2. [5] Las mutaciones que truncan la proteína se correlacionan con un fenotipo más grave. [6] Existe un amplio espectro clínico conocido, pero se ha descubierto que todas las personas con la enfermedad que se han examinado tienen alguna mutación del mismo gen en el cromosoma 22. A través de las estadísticas, se sospecha que la mitad de los casos son hereditarios y la otra mitad son el resultado de nuevas mutaciones de novo . [ cita requerida ]
La pérdida auditiva causada por NF2 es gradual y resulta de la presencia de schwannomas cocleovestibulares bilaterales, también conocidos como neuromas acústicos, que dañan el nervio coclear causando pérdida auditiva. [ cita requerida ] La pérdida auditiva también puede resultar de tumores benignos que crecen en los nervios vestibular y auditivo, que conducen al oído interno. [ cita requerida ]
La NF2 es causada por un defecto en el gen que normalmente da lugar a un producto llamado Merlin o Schwannomin , ubicado en la banda q11-13.1 del cromosoma 22. Merlin fue descubierto por primera vez como una proteína estructural que funciona como un regulador del citoesqueleto de actina. Más tarde se describió el papel supresor de tumores de merlin. Merlin regula múltiples cascadas de señalización proliferativa como la señalización del receptor de tirosina quinasa , la señalización de la quinasa activada por p21 , la señalización de Ras , la cascada MEK - ERK , la cascada MST-YAP . [7] En una célula normal, las concentraciones de merlin activo (desfosforilado) están controladas por procesos como la adhesión celular (lo que indicaría la necesidad de restringir la división celular). Se ha demostrado que Merlin inhibe Rac1 , que es crucial para la motilidad celular y la invasión tumoral. [8] También se describió la interacción de merlin con la ciclina D. [9] Se sabe que la deficiencia de Merlin puede resultar en una progresión no mediada a través del ciclo celular debido a la falta de supresión tumoral mediada por contacto, principalmente debido a la interrupción de la unión célula:célula, suficiente para dar lugar a los tumores característicos de la neurofibromatosis tipo II. Estudios recientes mostraron que además de sus funciones citoesqueléticas y citoplasmáticas, Merlin también se transloca al núcleo y suprime la proliferación inhibiendo la ligasa de ubiquitina E3 CRL4 (DCAF1). [10] Finalmente, los estudios más recientes indicaron que Merlin también juega un papel importante en la regulación del metabolismo energético. [11] [12] Se presume que las mutaciones de NF2 dan como resultado una falla en la síntesis de Merlin o la producción de un péptido defectuoso que carece del efecto supresor tumoral normal. El péptido Schwannomin consta de 595 aminoácidos . La comparación de Schwannomin con otras proteínas muestra similitudes con las proteínas que conectan el citoesqueleto a la membrana celular . Se cree que las mutaciones en el gen Schwannomin alteran el movimiento y la forma de las células afectadas con pérdida de la inhibición por contacto. Los ependimomas son tumores que surgen del epéndimo , un tejido similar al epitelio del sistema nervioso central . [13] En personas con NF2 y ependimomas, la función supresora de tumores de Merlin puede verse comprometida. Las mutaciones de pérdida de función que ocurren en el cromosoma 22q , donde se codifican las proteínas Merlin, pueden promover la tumorigénesis., o la creación de nuevas células tumorales. [5] Las deleciones, también, en el dominio NH2 - terminal de las proteínas merlin se han asociado con la aparición temprana de tumores y un mal pronóstico en las personas afectadas. [5]
El llamado neurinoma acústico de la NF2 es en realidad un schwannoma del nervio vestibular o schwannoma vestibular. El término erróneo de neurinoma acústico todavía se utiliza con frecuencia. Los schwannomas vestibulares crecen lentamente en la entrada interna del conducto auditivo interno (meatus acousticus internus). Derivan de las vainas nerviosas de la parte superior del nervio vestibular en la región entre la mielina central y periférica (zona de Obersteiner-Redlich) dentro del área del poro acústico, a 1 cm del tronco encefálico. [ cita requerida ]
Muchas personas con NF2 fueron incluidas en estudios diseñados para comparar el tipo de enfermedad y su progresión con la determinación exacta de la mutación asociada. El objetivo de estas comparaciones de genotipo y fenotipo es determinar si mutaciones específicas causan combinaciones respectivas de síntomas. Esto sería extremadamente valioso para la predicción de la progresión de la enfermedad y la planificación de la terapia a partir de una edad temprana. Los resultados de estos estudios son los siguientes: [ cita requerida ]
Estos resultados sugieren que otros factores (ambiente, otras mutaciones) probablemente determinarán el resultado clínico.
La NF2 es una enfermedad de transmisión genética. El diagnóstico es más frecuente en la edad adulta temprana (20-30 años); sin embargo, se puede diagnosticar antes. La NF2 se puede diagnosticar debido a la presencia de un schwannoma vestibular bilateral o un neurinoma acústico, que causa una pérdida auditiva que puede comenzar de forma unilateral. [14] Si un paciente no cumple este criterio de diagnóstico, debe tener antecedentes familiares de NF2 y presentar un schwannoma vestibular unilateral y otros tumores asociados (meningioma craneal, schwannoma de los nervios craneales, meningioma espinal, ependimomas espinales, tumor de los nervios periféricos, schwannoma espinal, tumor subcutáneo, placa cutánea). Dicho esto, más de la mitad de todos los pacientes diagnosticados con NF2 no tienen antecedentes familiares de la enfermedad. [14] Aunque todavía no se ha incluido en la clasificación clínica, la neuropatía periférica, o daño a los nervios periféricos, que a menudo causa debilidad, entumecimiento y dolor en las manos y los pies, también puede conducir al diagnóstico de NF2. En los niños, la NF2 puede presentarse con síntomas similares, pero generalmente causa "alteraciones visuales (cataratas, hamartomas), tumores cutáneos, mononeuropatía (paresia facial, pie caído), tumores sintomáticos de la médula espinal o tumores intracraneales no vestibulares". [14]
Los schwannomas vestibulares bilaterales son diagnósticos de NF2. [15]
Ferner et al. [16] dan tres conjuntos de criterios de diagnóstico para NF2:
Otro conjunto de criterios diagnósticos es el siguiente: [ cita requerida ]
Los criterios han variado con el tiempo. [17] La última revisión de los criterios NF2 fue realizada por MJ Smith en 2017. Esta incluyó la consideración de una mutación LZTR1 (schwannomatosis) en lugar de NF2 y excluyó los schwannomas vestibulares bilaterales que ocurren después de los 70 años de edad. [18]
Existen varias técnicas quirúrgicas diferentes para la extirpación del neurinoma acústico. [19] La elección del abordaje está determinada por el tamaño del tumor, la capacidad auditiva y el estado clínico general de la persona.
Los tumores más grandes se pueden tratar mediante el abordaje translaberíntico o el abordaje retrosigmoideo, según la experiencia del equipo quirúrgico. En el caso de tumores grandes, la probabilidad de preservar la audición es pequeña con cualquier abordaje. Cuando la audición ya es deficiente, se puede utilizar el abordaje translaberíntico incluso para tumores pequeños. Los tumores pequeños y lateralizados en personas con NF2 con buena audición deben abordarse mediante el abordaje de la fosa media. Cuando la ubicación del tumor es más medial, puede ser mejor un abordaje retrosigmoideo.
La descompresión del conducto auditivo es otra técnica quirúrgica que puede prolongar la audición utilizable cuando un schwannoma vestibular ha crecido demasiado para extirparlo sin dañar el nervio coclear. En la descompresión del conducto auditivo interno (CAI), se utiliza un abordaje de fosa media para exponer el techo óseo del CAI sin intentar extirpar el tumor. Se elimina el hueso que recubre el nervio acústico, lo que permite que el tumor se expanda hacia arriba hasta la fosa craneal media. De esta manera, se alivia la presión sobre el nervio coclear, lo que reduce el riesgo de una mayor pérdida auditiva por compresión directa u obstrucción del suministro vascular al nervio.
La radiocirugía es una alternativa conservadora a la cirugía de la base del cráneo u otras cirugías intracraneales. Con las técnicas de radiocirugía conformada, la radiación terapéutica se centra en el tumor, evitando la exposición de los tejidos normales circundantes. Aunque la radiocirugía rara vez puede destruir por completo un tumor, a menudo puede detener su crecimiento o reducir su tamaño. Si bien la radiación es menos dañina de inmediato que la cirugía convencional, implica un mayor riesgo de cambio maligno posterior en los tejidos irradiados, y este riesgo es mayor en la NF2 que en las lesiones esporádicas (no NF2).
Actualmente no existen medicamentos recetados indicados para la reducción de la carga tumoral en pacientes con NF2, aunque en estudios con pacientes, Bevacizumab ha dado como resultado una reducción en las tasas de crecimiento tumoral y mejoras auditivas en algunos pacientes. [20] [21]
Como la pérdida auditiva en personas con NF2 es generalmente gradual, eventualmente profunda y neurosensorial, las mejores opciones para el tratamiento de la pérdida auditiva son los implantes cocleares y los implantes auditivos de tronco encefálico (ABI), así como complementar la audición con lectura de labios, palabra con señas o lenguaje de señas.
Un implante coclear es un dispositivo electrónico que se implanta quirúrgicamente para estimular el nervio coclear. [22] Los implantes cocleares funcionarán solo cuando el nervio cocleovestibular (8.º nervio) y la cóclea sigan funcionando. En un estudio realizado con pruebas de percepción del habla en un entorno abierto y cerrado por Neff et al., descubrieron que el uso de implantes cocleares en pacientes con NF2 permitió una mejora significativa de las capacidades auditivas. [23] En las pruebas de reconocimiento de oraciones del habla cotidiana, cinco de cada seis pacientes obtuvieron una puntuación dentro del rango del 90 al 100 %, y en las pruebas de audición en un entorno ruidoso, cuatro de cada seis pacientes obtuvieron una puntuación dentro del rango del 83 al 96 %. [23] Además, todas las pruebas se realizaron sin lectura de labios.
Los implantes auditivos de tronco encefálico, o ITB, se utilizan cuando la cóclea o cualquier porción del nervio cocleovestibular no funcionan debido a daños en esas áreas o anomalías anatómicas. [24] El procedimiento se realiza implantando un dispositivo que envía una señal eléctrica directamente al núcleo coclear, lo que permite que el sonido pase por alto el sistema auditivo periférico y entre directamente al tronco encefálico. [ cita requerida ]
La NF2 es una enfermedad que limita la vida. Se trata de un trastorno genético poco frecuente que implica tumores no cancerosos de los nervios que transmiten los impulsos de equilibrio y sonido desde el oído interno hasta el cerebro. El pronóstico se ve afectado por la aparición a edad temprana, un mayor número de meningiomas y schwannomas y una disminución de la mutación. [25]
Un diagnóstico temprano es la mejor manera de garantizar una mejora en el tratamiento. Aunque, incluso con un diagnóstico temprano, algunos pacientes aún mueren muy jóvenes. [ cita requerida ]
Los meningiomas y schwannomas se presentan en aproximadamente la mitad de los pacientes con NF2. Los meningiomas son tumores que son tanto intracraneales como intraespinales. Los schwannomas son tumores que a menudo se centran en el conducto auditivo interno. Los pacientes con NF2 que tienen meningiomas tienen un mayor riesgo de mortalidad y el tratamiento puede ser muy difícil. Las personas que desarrollan schwannomas con frecuencia desarrollan pérdida de audición y sordera. [25] Estas personas también pueden desarrollar tinnitus después de presentar pérdida de audición unilateral. El primer síntoma que pueden experimentar las personas es mareos o desequilibrio. [ cita requerida ]
Las mutaciones truncantes dan lugar a productos proteicos más pequeños y no funcionales. Los estudios han demostrado que las mutaciones sin sentido y las grandes deleciones pueden causar fenotipos predominantemente leves. El fenotipo es más variable en pacientes con mutaciones en el sitio de empalme y una enfermedad más leve en pacientes con mutaciones en los exones 9 a 15. [25] Los pacientes con una mutación sin sentido tienen una mayor tasa de supervivencia que las mutaciones sin sentido y las mutaciones con cambio de marco de lectura.
La incidencia de la enfermedad es de aproximadamente 1 en 60.000. [26]
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