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Neurregulina 1

La neurregulina 1 , o NRG1 , es un gen de la familia del factor de crecimiento epidérmico que en los seres humanos está codificado por el gen NRG1 . [3] [4] La NRG1 es una de las cuatro proteínas de la familia de la neurregulina que actúan sobre la familia de receptores EGFR. La neurregulina 1 se produce en numerosas isoformas mediante empalme alternativo , lo que le permite realizar una amplia variedad de funciones. Es esencial para el desarrollo normal del sistema nervioso y del corazón. [5] [6]

Estructura

La neurregulina 1 (NRG1) se identificó originalmente como una glicoproteína de 44 kD que interactúa con la tirosina quinasa del receptor NEU/ERBB2 para aumentar su fosforilación en los residuos de tirosina . Se sabe que una extraordinaria variedad de isoformas diferentes se producen a partir del gen NRG1 por empalme alternativo . Estas isoformas incluyen heregulinas (HRG), factores de crecimiento glial (GGF) y factor derivado de neuronas sensoriales y motoras (SMDF). Son específicos de tejido y difieren significativamente en su estructura. Todas las isoformas HRG contienen dominios de inmunoglobulina (Ig) y similares al factor de crecimiento epidérmico (similares al EGF). Las isoformas GGF y GGF2 contienen una secuencia similar a kringle más dominios similares a Ig y EGF; y la isoforma SMDF comparte solo el dominio similar al EGF con otras isoformas. Los receptores de todas las isoformas de NRG1 son la familia ERBB de receptores transmembrana de tirosina quinasa. A través de su interacción con los receptores ERBB , las isoformas de NRG1 inducen el crecimiento y la diferenciación de células epiteliales, neuronales, gliales y de otros tipos. [7]

Función

Plasticidad sináptica

Se cree que la neurregulina 1 desempeña un papel en la plasticidad sináptica. Se ha demostrado que una pérdida de neurregulina 1 dentro de las neuronas de proyección cortical da como resultado un aumento de las conexiones inhibidoras y una plasticidad sináptica reducida. [8] De manera similar, la sobreexpresión de neurregulina 1 da como resultado conexiones excitatorias-inhibitorias interrumpidas, plasticidad sináptica reducida y crecimiento anormal de las espinas dendríticas. Se informa que las mutaciones en las moléculas de adhesión celular L1 humanas causan una serie de trastornos neuronales. Además, una investigación reciente en el modelo de Drosophila también ha demostrado la participación de Nrg en la regulación de la poda dendrítica en neuronas ddaC en una vía endocítica mediada por Rab5/ESCRT. [9] Por lo tanto, se debe mantener una regulación cuidadosa de la cantidad de neurregulina 1 para preservar un equilibrio intrincado entre las conexiones excitatorias e inhibidoras dentro del sistema nervioso central (SNC). Cualquier alteración en este sistema inhibidor puede contribuir a una plasticidad sináptica deteriorada, un síntoma endémico en pacientes esquizofrénicos .

Isoformas

Se conocen al menos seis tipos principales (diferentes extremos N) de neuregulina 1. [10] Existen seis tipos en humanos y roedores (los tipos I, II y III de NRG1 se expresan en neuronas excitadoras e inhibidoras, así como en astrocitos), y algunos tipos (I y IV) pueden ser regulados por la actividad neuronal. [11]

Importancia clínica

Se cree que las interacciones de neuregulina 1- ErbB4 desempeñan un papel en el mecanismo patológico de la esquizofrenia . [12] [13] En 2002 se descubrió un haplotipo deCODE (islandés) de alto riesgo en el extremo 5' del gen. [14] El alelo SNP8NRG243177 de este haplotipo se asoció en 2006 con una mayor expresión del NRG1 tipo IV en los cerebros de personas que sufren esquizofrenia. [15] [16] Además, el complejo de señalización NRG1-ErbB4 se ha destacado como un objetivo potencial para un nuevo tratamiento antipsicótico. [17] [18]

Además, se ha demostrado que la neurregulina 1 modula los comportamientos similares a la ansiedad. La neurregulina 1 endógena puede unirse a su receptor, ErbB4, expresado en las neuronas GABAérgicas dentro de la amígdala basolateral . La administración de neurregulina 1 exógena a la amígdala basolateral de ratones ansiosos produjo un efecto ansiolítico, que se ha atribuido a la mejora de la neurotransmisión GABAérgica. [19] Por lo tanto, los tratamientos destinados a reducir la ansiedad, que puede contribuir a la inestabilidad emocional en muchos pacientes esquizofrénicos, al dirigirse a los efectos de las mutaciones en NRG1 y ERBB4, pueden producir resultados positivos para aquellos afectados por trastornos de ansiedad y esquizofrenia .

Se ha demostrado que la neurregulina está implicada en la mielinización de los axones del sistema nervioso central (SNC). [20] Existen al menos dos modos de mielinización dentro del SNC: uno que es independiente de la actividad neuronal y otro que es promovido por la activación de los receptores NMDA por el glutamato en los oligodendrocitos. La neurregulina está implicada en el "cambio" de los oligodendrocitos del modo de mielinización que es independiente de la actividad neuronal al modo que depende de la unión del glutamato a los receptores NMDA. Se cree que la neurregulina 1 que se encuentra en los axones de las neuronas del SNC interactúa con su receptor, ErbB4, para promover la mielinización de ese axón, y cualquier alteración en esta señalización contribuye a la disminución de la mielinización. [21] Dado que la neurregulina 1 promueve la mielinización y está disminuida en pacientes esquizofrénicos , junto con el hallazgo de que los pacientes esquizofrénicos experimentan déficits de materia blanca, las mutaciones dentro de la neurregulina 1 pueden ser la base de los déficits cognitivos asociados con una menor integridad de la materia blanca, especialmente dentro de las conexiones frontotemporales.

La proteína también tiene la supuesta capacidad de proteger al cerebro del daño inducido por un accidente cerebrovascular. [22] Aquellos con una variante genética de neuregulina 1 tendían a ser más creativos. [23]

Existe evidencia de que NRG1 es un gen supresor de tumores . [24]

También hay evidencia sólida de que NRG1 desempeña un papel fundamental en la maduración, supervivencia y motilidad de las células de Schwann, [25] importante en la investigación relacionada con la neurofibromatosis tipo dos ( NF2 ). [ cita requerida ]

Corazón

La neuregulina-1 (NRG-1), un factor de crecimiento cardioactivo liberado por las células endoteliales, es necesaria para el desarrollo cardíaco, el mantenimiento estructural y la integridad funcional del corazón. La NRG-1 y su familia de receptores ErbB pueden desempeñar un papel beneficioso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) al promover la supervivencia de los miocitos cardíacos, mejorar la estructura sarcomérica, equilibrar la homeostasis del Ca2+ y mejorar la función de bombeo. Los efectores posteriores de NRG-1/ErbB incluyen la quinasa de cadena ligera de miosina específica cardíaca (cMLCK), la proteína fosfatasa tipo 1 (PP1), la Ca2+-ATPasa 2 del retículo sarcoplásmico (SERCA2) y la quinasa de adhesión focal (FAK). Los efectos beneficiosos de la neuregulina-1 hacen que la neuregulina-1 humana recombinante (rhNRG-1) sea un fármaco potencial para el tratamiento de la ICC. [26]

Mantenimiento de la estructura del corazón

El tratamiento con NRG-1 de miocitos ventriculares de ratas adultas estimula la formación de un complejo multiproteico entre ErbB2, FAK y p130(CAS), que modula la restauración de los contactos célula-célula entre miocitos aislados, lo que permite un latido sincrónico. [27] Además, FAK también está involucrada en el mantenimiento de la organización sarcomérica, la supervivencia celular y las interacciones miocito-miocito. [28] Los efectos sarcoméricos de NRG-1 protegen a los miocitos contra el desorden estructural inducido por factores estresantes, incluidos los agentes citotóxicos. [29]

Supervivencia de los cardiomiocitos bajo estrés

En condiciones de estrés, incluidas infecciones virales, agentes citotóxicos y estrés oxidativo, la activación de la señalización NRG-1/ErbB puede proteger a las células miocárdicas contra la apoptosis. [27] A diferencia de los cardiomiocitos embrionarios y neonatales, las células miocárdicas adultas están diferenciadas terminalmente y han perdido la capacidad de proliferar. Por lo tanto, el crecimiento de las células cardíacas adultas se caracteriza comúnmente por hipertrofia y un mayor contenido de proteínas contráctiles. [30] Sin embargo, los estudios han demostrado que NRG-1 promueve la regeneración miocárdica a través de la hiperplasia y previene la hipertrofia que rodea las áreas infartadas. [31]

Restauración de cardiomiocitos

La proteína cMLCK es un importante regulador del ensamblaje del sarcómero a través de la activación de la cadena ligera reguladora de la miosina, además de desempeñar un papel en la contractilidad cardíaca. [32] [33] A diferencia de las MLCK del músculo liso y esquelético, la expresión de cMLCK está restringida a los miocitos cardíacos. [33] La sobreexpresión de cMLCK aumenta la contractilidad celular. [32] El tratamiento de miocitos cardíacos con rhNRG-1 aumentó significativamente la expresión o actividad de cMLCK en modelos de rata con ICC, junto con una mejora tanto en la estructura del cardiomiocitos como en la función de bombeo. [26] Por lo tanto, cMLCK es una proteína regulada corriente abajo por la señalización NRG-1/ErbB y desempeña un papel en las mejoras mediadas por rhNRG-1 en la ICC.

Mejoras en la eficiencia cardíaca

Se ha sugerido que la homeostasis del calcio alterada desempeña un papel en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. Modulada por fosfolamban (PLB), SERCA2 regula la captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico (SR) desde el citoplasma y contribuye a la relajación de los cardiomiocitos. [34] Este proceso también es importante para determinar la carga de Ca2+ del SR después de la relajación y, por lo tanto, afecta la contractilidad. [34] [35] PP1 desfosforila PLB, inhibiendo la actividad de SERCA2. [36] En el corazón que falla, la expresión de PP1 se regula al alza, lo que resulta en un aumento de la desfosforilación de PLB y una disminución de la actividad de SERCA2. [37] Estudios preliminares han revelado que rhNRG normaliza la función de SERCA y mejora la contractilidad miocárdica a través de la inhibición del aumento de la expresión de PP1, lo que conduce a un aumento de la fosforilación de PLB y la activación de SERCA2.

Interacciones

Se ha demostrado que la neurregulina 1 interactúa con ERBB3 [38] [39] [40] y LIMK1 . [41] Se ha demostrado que una mutación sin sentido asociada a la esquizofrenia en la neurregulina 1 está asociada con cambios en la expresión de citocinas utilizando células linfoblastoides de portadores heterocigotos frente a individuos de tipo salvaje homocigotos [42].

Específicamente, la mutación sin sentido implica un cambio de un solo nucleótido de una valina a una leucina dentro del dominio transmembrana de la neurregulina 1 tipo 3. Se cree que este cambio de un solo nucleótido afecta la capacidad de la γ-secretasa para escindir el dominio intracelular (ICD) de la isoforma tipo 3 de la neurregulina 1. [43] Es decir, la mutación de valina a leucina dentro del dominio transmembrana de la neurregulina 1 tipo 3 disminuye la cantidad de ICD que la γ-secretasa es capaz de escindir. Se ha demostrado que el ICD de la neurregulina 1 tipo 3 suprime la transcripción de citocinas inflamatorias, incluidas IL-1β, IL-6, IL-10, IL-8, IL12-p70 y TNF-α. Utilizando ErbB4 recombinante para estimular la escisión del dominio intracelular de la neurregulina tipo 3 1, un receptor para la neurregulina tipo 3 1, Marballi et al. demostraron que los niveles elevados de ICD conducen a una disminución de los niveles de IL-6. Dada la participación de la neurregulina 1 en la esquizofrenia y el hallazgo de que la mutación sin sentido de valina a leucina en ratones produce déficits de memoria de trabajo, [44] NRG1 parece un candidato genético probable que confiere susceptibilidad al desarrollo de la esquizofrenia.

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .