Las mutaciones neutras son cambios en la secuencia del ADN que no son beneficiosos ni perjudiciales para la capacidad de un organismo para sobrevivir y reproducirse. En genética de poblaciones , las mutaciones en las que la selección natural no afecta la propagación de la mutación en una especie se denominan mutaciones neutras. Las mutaciones neutras que son heredables y no están vinculadas a ningún gen seleccionado se perderán o reemplazarán todos los demás alelos del gen. Esa pérdida o fijación del gen se produce en base a un muestreo aleatorio conocido como deriva genética . Una mutación neutra que está en desequilibrio de ligamiento con otros alelos que están bajo selección puede proceder a la pérdida o fijación a través del autostop genético y/o la selección de fondo .
Si bien muchas mutaciones en un genoma pueden disminuir la capacidad de un organismo para sobrevivir y reproducirse, también conocida como aptitud , esas mutaciones se seleccionan y no se transmiten a generaciones futuras . Las mutaciones más comúnmente observadas que son detectables como variación en la composición genética de organismos y poblaciones no parecen tener ningún efecto visible sobre la aptitud de los individuos y, por lo tanto, son neutrales. La identificación y el estudio de mutaciones neutrales ha llevado al desarrollo de la teoría neutral de la evolución molecular , que es una teoría importante y a menudo controvertida que propone que la mayor parte de la variación molecular dentro y entre especies es esencialmente neutral y no actúa sobre ella mediante selección. Las mutaciones neutras también son la base para utilizar relojes moleculares para identificar eventos evolutivos como la especiación y las radiaciones adaptativas o evolutivas .
Charles Darwin comentó la idea de la mutación neutral en su trabajo, planteando la hipótesis de que las mutaciones que no dan una ventaja o desventaja pueden fluctuar o fijarse aparte de la selección natural . "Las variaciones que no son útiles ni perjudiciales no se verían afectadas por la selección natural y quedarían como un elemento fluctuante, como tal vez vemos en ciertas especies polimórficas, o en última instancia se volverían fijas, debido a la naturaleza del organismo y a la naturaleza del organismo. condiciones." Si bien a Darwin se le atribuye ampliamente la introducción de la idea de selección natural, que fue el foco de sus estudios, también vio la posibilidad de cambios que no beneficiaban ni perjudicaban a un organismo. [1]
La visión de Darwin de que el cambio estaba impulsado principalmente por rasgos que proporcionaban ventajas fue ampliamente aceptada hasta la década de 1960. [2] Mientras investigaba mutaciones que producen sustituciones de nucleótidos en 1968, Motoo Kimura descubrió que la tasa de sustitución era tan alta que si cada mutación mejorara la aptitud, la brecha entre el genotipo más apto y el típico sería inverosímilmente grande. Sin embargo, Kimura explicó esta rápida tasa de mutación sugiriendo que la mayoría de las mutaciones eran neutrales, es decir, tenían poco o ningún efecto sobre la aptitud del organismo. Kimura desarrolló modelos matemáticos del comportamiento de mutaciones neutras sujetas a deriva genética aleatoria en poblaciones biológicas. Esta teoría se conoce como la teoría neutral de la evolución molecular. [3]
A medida que la tecnología ha permitido un mejor análisis de los datos genómicos, la investigación ha continuado en esta área. Si bien la selección natural puede fomentar la adaptación a un entorno cambiante, la mutación neutra puede impulsar la divergencia de especies debido a una deriva genética casi aleatoria. [2]
La mutación neutral se ha convertido en parte de la teoría neutral de la evolución molecular, propuesta en la década de 1960. Esta teoría sugiere que las mutaciones neutras son responsables de una gran parte de los cambios en la secuencia del ADN en una especie. Por ejemplo, la insulina bovina y humana, aunque difieren en la secuencia de aminoácidos , aún pueden realizar la misma función. Por lo tanto, se consideró que las sustituciones de aminoácidos entre especies eran neutras o no tenían impacto en la función de la proteína. La mutación neutral y la teoría neutral de la evolución molecular no están separadas de la selección natural, sino que se suman a los pensamientos originales de Darwin. Las mutaciones pueden dar una ventaja, crear una desventaja o no marcar una diferencia mensurable en la supervivencia de un organismo. [4]
En la teoría neutral se predijeron varias observaciones asociadas con la mutación neutra, entre ellas: los aminoácidos con propiedades bioquímicas similares deberían sustituirse con más frecuencia que los aminoácidos bioquímicamente diferentes; las sustituciones de bases sinónimas deberían observarse con más frecuencia que las sustituciones no sinónimas; los intrones deberían evolucionar al mismo ritmo que las mutaciones sinónimas en los exones codificantes ; y los pseudogenes también deberían evolucionar a un ritmo similar. Estas predicciones se han confirmado con la introducción de datos genéticos adicionales desde la introducción de la teoría. [2]
Cuando se inserta un nucleótido incorrecto durante la replicación o transcripción de una región codificante, puede afectar la traducción final de la secuencia en aminoácidos. Dado que se utilizan múltiples codones para los mismos aminoácidos, un cambio en una sola base aún puede conducir a la traducción del mismo aminoácido. Este fenómeno se conoce como degeneración y permite una variedad de combinaciones de codones que conducen a la producción del mismo aminoácido. Por ejemplo, los códigos TCT, TCC, TCA, TCG, AGT y AGC codifican el aminoácido serina . Esto puede explicarse por el concepto de oscilación. Francis Crick propuso esta teoría para explicar por qué moléculas de ARNt específicas podían reconocer múltiples codones. El área del ARNt que reconoce el codón llamado anticodón es capaz de unirse a múltiples bases intercambiables en su extremo 5' debido a su libertad espacial. Una quinta base llamada inosina también puede sustituirse en un ARNt y puede unirse con A, U o C. Esta flexibilidad permite cambios en las bases de los codones que conducen a la traducción del mismo aminoácido. [5] El cambio de una base en un codón sin el cambio del aminoácido traducido se denomina mutación sinónima. Dado que el aminoácido traducido sigue siendo el mismo, una mutación sinónima se ha considerado tradicionalmente una mutación neutra. [6] Algunas investigaciones han sugerido que existe un sesgo en la selección de la sustitución de bases en mutaciones sinónimas. Esto podría deberse a una presión selectiva para mejorar la eficiencia de la traducción asociada con la mayoría de los ARNt disponibles o simplemente a un sesgo mutacional. [7] Si estas mutaciones influyen en la tasa de traducción o en la capacidad de un organismo para fabricar proteínas, en realidad pueden influir en la aptitud del organismo afectado. [6]
Si bien la sustitución de una base en un área no codificante de un genoma puede hacer poca diferencia y considerarse neutral, las sustituciones de bases dentro o alrededor de los genes pueden afectar al organismo. Algunas sustituciones de bases conducen a una mutación sinónima y a ninguna diferencia en el aminoácido traducido como se señaló anteriormente. Sin embargo, una sustitución de bases también puede cambiar el código genético de modo que se traduzca un aminoácido diferente. Este tipo de sustitución suele tener un efecto negativo sobre la proteína que se está formando y será eliminada de la población mediante selección purificadora . Sin embargo, si el cambio tiene una influencia positiva, la mutación puede volverse cada vez más común en una población hasta convertirse en una pieza genética fija de esa población. Los organismos que cambian a través de estas dos opciones comprenden la visión clásica de la selección natural. Una tercera posibilidad es que la sustitución de aminoácidos produzca poca o ninguna diferencia positiva o negativa en la proteína afectada. [13] Las proteínas demuestran cierta tolerancia a los cambios en la estructura de los aminoácidos. Esto depende en cierta medida de en qué parte de la proteína se produce la sustitución. Si ocurre en un área estructural importante o en el sitio activo , una sustitución de aminoácido puede inactivar o cambiar sustancialmente la funcionalidad de la proteína. Las sustituciones en otras áreas pueden ser casi neutrales y variar aleatoriamente con el tiempo. [14]
Las mutaciones neutrales se miden en la genética poblacional y evolutiva a menudo observando la variación en las poblaciones. Históricamente, estos se han medido mediante electroforesis en gel para determinar las frecuencias de las alozimas . [15] Los análisis estadísticos de estos datos se utilizan para comparar la variación con los valores previstos en función del tamaño de la población, las tasas de mutación y el tamaño efectivo de la población. Las primeras observaciones que indicaron una heterocigosidad y una variación general mayores a las esperadas dentro de las isoformas de proteínas estudiadas, generaron argumentos sobre el papel de la selección en el mantenimiento de esta variación frente a la existencia de variación a través de los efectos de las mutaciones neutras que surgen y su distribución aleatoria debido a la deriva genética. [16] [17] [18] La acumulación de datos basados en el polimorfismo observado condujo a la formación de la teoría neutral de la evolución. [16] Según la teoría neutral de la evolución, la tasa de fijación en una población de una mutación neutral estará directamente relacionada con la tasa de formación del alelo neutral. [19]
En los cálculos originales de Kimura, las mutaciones con |2 N s |<1 o | s |≤1/(2N) se definen como neutros. [16] [18] En esta ecuación, N es el tamaño efectivo de la población y es una medida cuantitativa del tamaño ideal de la población que asume constantes como proporciones iguales de sexos y no emigración, migración, mutación ni selección. [20] De manera conservadora, a menudo se supone que el tamaño efectivo de la población es aproximadamente una quinta parte del tamaño total de la población. [21] s es el coeficiente de selección y es un valor entre 0 y 1. Es una medida de la contribución de un genotipo a la siguiente generación donde un valor de 1 sería completamente seleccionado y no haría ninguna contribución y 0 no es seleccionado. en contra en absoluto. [22] Esta definición de mutación neutra ha sido criticada debido al hecho de que tamaños de población efectivos muy grandes pueden hacer que mutaciones con coeficientes de selección pequeños parezcan no neutrales. Además, las mutaciones con coeficientes de selección altos pueden parecer neutrales en poblaciones muy pequeñas. [18] La hipótesis comprobable de Kimura y otros demostró que el polimorfismo dentro de las especies es aproximadamente el que se esperaría en un modelo evolutivo neutral. [18] [23] [24]
Para muchos enfoques de biología molecular, a diferencia de la genética matemática, generalmente se supone que las mutaciones neutras son aquellas mutaciones que no causan ningún efecto apreciable sobre la función genética. Esta simplificación elimina el efecto de diferencias alélicas menores en la aptitud y evita problemas cuando una selección tiene sólo un efecto menor. [18]
Las primeras pruebas convincentes de esta definición de mutación neutra se demostraron a través de tasas de mutación más bajas en partes funcionalmente importantes de genes como el citocromo c frente a partes menos importantes [25] y la naturaleza funcionalmente intercambiable del citocromo c de mamíferos en estudios in vitro. [26] Los pseudogenes no funcionales proporcionan más evidencia del papel de las mutaciones neutrales en la evolución. Se ha demostrado que las tasas de mutación en pseudogenes de globina de mamíferos son mucho más altas que las tasas de genes funcionales. [27] [28] Según la evolución neodarwiniana, tales mutaciones rara vez deberían existir ya que estas secuencias no funcionan y la selección positiva no podría operar. [18]
La prueba de McDonald-Kreitman [29] se ha utilizado para estudiar la selección durante largos períodos de tiempo evolutivo. Esta es una prueba estadística que compara el polimorfismo en sitios neutros y funcionales y estima sobre qué fracción de sustituciones ha actuado la selección positiva. [30] La prueba a menudo utiliza sustituciones sinónimas en genes codificantes de proteínas como componente neutro; sin embargo, se ha demostrado que las mutaciones sinónimas están bajo selección purificadora en muchos casos. [31] [32]
Los relojes moleculares se pueden utilizar para estimar el tiempo transcurrido desde la divergencia de dos especies y para ubicar eventos evolutivos en el tiempo. [33] Pauling y Zuckerkandl , propusieron la idea del reloj molecular en 1962 basándose en la observación de que el proceso de mutación aleatoria ocurre a una velocidad aproximadamente constante. Se demostró que las proteínas individuales tienen tasas lineales de cambios de aminoácidos a lo largo del tiempo evolutivo. [34] A pesar de la controversia de algunos biólogos que argumentan que la evolución morfológica no procedería a un ritmo constante, se demostró que muchos cambios de aminoácidos se acumulan de manera constante. Kimura y Ohta explicaron estas tasas como parte del marco de la teoría neutral. Se consideró que estas mutaciones eran neutrales, ya que la selección positiva debería ser rara y las mutaciones perjudiciales deberían eliminarse rápidamente de una población. [35] Según este razonamiento, la acumulación de estas mutaciones neutras sólo debería verse influenciada por la tasa de mutación. Por lo tanto, la tasa de mutación neutral en organismos individuales debería coincidir con la tasa de evolución molecular en las especies a lo largo del tiempo evolutivo. La tasa de mutación neutra se ve afectada por la cantidad de sitios neutros en una proteína o secuencia de ADN versus la cantidad de mutación en sitios que están funcionalmente restringidos. Cuantificando estas mutaciones neutras en proteínas y/o ADN y comparándolas entre especies u otros grupos de interés, se pueden determinar tasas de divergencia. [33] [36]
Los relojes moleculares han causado controversia debido a las fechas que derivan de eventos como las radiaciones explosivas observadas después de eventos de extinción como la explosión del Cámbrico y las radiaciones de mamíferos y aves. Existen dos diferencias en las fechas derivadas de los relojes moleculares y del registro fósil. Mientras que algunos paleontólogos sostienen que los relojes moleculares son sistémicamente inexactos, otros atribuyen las discrepancias a la falta de datos fósiles sólidos y al sesgo en el muestreo. [37] Aunque no están exentos de constancia y discrepancias con el registro fósil, los datos de los relojes moleculares han demostrado cómo la evolución está dominada por los mecanismos de un modelo neutral y está menos influenciada por la acción de la selección natural. [33]
{{cite book}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de abril de 2024 ( enlace )