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Síntesis total de morfina y alcaloides relacionados

Morfina

La síntesis de alcaloides similares a la morfina en química describe la síntesis total de la clase natural de alcaloides morfinanos que incluye codeína , morfina , oripavina y tebaína y los análogos semisintéticos estrechamente relacionados metorfano , buprenorfina , hidromorfona , hidrocodona , isocodeína , naltrexona , nalbufina , oximorfona , oxicodona y naloxona . [1] [2]

La estructura de la morfina no es particularmente compleja, sin embargo la polarización electrostática de los átomos adyacentes enlazados no se alterna de manera uniforme a lo largo de la estructura. Esta "conectividad disonante" dificulta la formación de enlaces y, por lo tanto, complica significativamente cualquier estrategia sintética que se aplique a esta familia de moléculas. [2]

La primera síntesis total de morfina, ideada por Marshall D. Gates, Jr. en 1952, sigue siendo un ejemplo ampliamente utilizado de síntesis total. [3] Esta síntesis requirió un total de 31 pasos y se llevó a cabo con un rendimiento total del 0,06 %. La síntesis de hidrocodona de Kenner C. Rice es una de las más eficientes y se lleva a cabo con un rendimiento total del 30 % en 14 pasos. [4] Con 9 pasos, la ruta de Barriault es la más corta hasta la fecha, pero contiene varios pasos de bajo rendimiento y es racémica. [5]

Se han reportado varias otras síntesis, en particular por los grupos de investigación de Evans , [6] Fuchs, [7] Parker, [8] Overman , [9] Mulzer - Trauner , [10] White, [11] Taber, [12] Trost , [13] Fukuyama , [14] Guillou, [15] Stork , [16] Magnus, [17] Smith, [18] y Barriault. [5]

Síntesis de puertas

La síntesis total de morfina de Gates [3] proporcionó una prueba de la estructura de la morfina propuesta por Robinson en 1925. [19] Esta síntesis de morfina presenta uno de los primeros ejemplos de la reacción de Diels-Alder en el contexto de la síntesis total. [3]

La síntesis de Bates

Síntesis del arroz

La síntesis de Rice sigue una ruta biomimética y es la más eficiente de las descritas hasta la fecha. Un paso clave es la ciclización de Grewe, que es análoga a la ciclización de la reticulina que ocurre en la biosíntesis de la morfina . [4]

La síntesis del arroz

Referencias

  1. ^ Chida N (2011). "Avances recientes en la síntesis de morfina y alcaloides relacionados". Química de opioides . Vol. 299. págs. 1–28. doi :10.1007/128_2010_73. ISBN. 978-3-642-18106-1. Número de identificación personal  21630507. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  2. ^ ab Rinner U, Hudlicky T (2012). "Síntesis de alcaloides de la morfina y derivados". Alkaloid Synthesis . Vol. 309. págs. 33–66. doi :10.1007/128_2011_133. ISBN 978-3-642-25528-1La síntesis de morfina sigue siendo un serio desafío hasta el  día  de hoy . {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  3. ^ abc Gates M, Tschudi G (abril de 1956). "La síntesis de la morfina". Revista de la Sociedad Química Americana . 78 (7): 1380–1393. doi :10.1021/ja01588a033.
  4. ^ ab Rice KC (julio de 1980). "Alcaloides sintéticos del opio y derivados. Una síntesis total breve de (+/-)-dihidrotebainona, (+/-)-dihidrocodeinona y (+/-)-nordihidrocodeinona como método para una síntesis práctica de morfina, codeína y congéneres". The Journal of Organic Chemistry . 45 (15): 3135–3137. doi :10.1021/jo01303a045.
  5. ^ ab Brousseau, Julie; Xolin, Amandine; Barriault, Louis (2019). "Una síntesis formal de nueve pasos de (±)-morfina". Cartas orgánicas . 21 (5): 1347–1349. doi :10.1021/acs.orglett.9b00044. PMID  30785291.
  6. ^ Evans DA, Mitch CH (enero de 1982). "Estudios dirigidos hacia la síntesis total de alcaloides de la morfina". Tetrahedron Letters . 23 (3): 285–288. doi :10.1016/S0040-4039(00)86810-0.
  7. ^ Toth JE, Hamann PR, Fuchs PL (septiembre de 1988). "Estudios que culminaron en la síntesis total de (dl)-morfina". The Journal of Organic Chemistry . 53 (20): 4694–4708. doi :10.1021/jo00255a008.
  8. ^ Parker KA, Fokas D (noviembre de 1992). "Síntesis convergente de (+/-)-dihidroisocodeína en 11 pasos mediante la estrategia de ciclización radical en tándem. Una síntesis total formal de (+/-)-morfina". Journal of the American Chemical Society . 114 (24): 9688–9689. doi :10.1021/ja00050a075.
  9. ^ Hong CY, Kado N, Overman LE (noviembre de 1993). "Síntesis asimétrica de cada enantiómero de alcaloides del opio y morfinanos. Síntesis total de (−)- y (+)-dihidrocodeinona y (−)- y (+)-morfina". Journal of the American Chemical Society . 115 (23): 11028–11029. doi :10.1021/ja00076a086.
  10. ^ Mulzer J, Dürner G, Trauner D (diciembre de 1996). "Síntesis total formal de (—)-morfina mediante adición de conjugado de cuprato". Angewandte Chemie International Edition en inglés . 35 (2324): 2830–2832. doi :10.1002/anie.199628301.
  11. ^ White JD, Hrnciar P, Stappenbeck F (octubre de 1999). "Síntesis total asimétrica de (+)-codeína mediante inserción intramolecular de carbenoide". The Journal of Organic Chemistry . 64 (21): 7871–7884. doi :10.1021/jo990905z.
  12. ^ Taber DF, Neubert TD, Rheingold AL (octubre de 2002). "Síntesis de (-)-morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (42): 12416–7. doi :10.1021/ja027882h. PMID  12381175. S2CID  32048193.
  13. ^ Trost BM, Tang W (diciembre de 2002). "Síntesis enantioselectiva de (-)-codeína y (-)-morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (49): 14542–3. doi :10.1021/ja0283394. PMID  12465957.
  14. ^ Uchida K, Yokoshima S, Kan T, Fukuyama T (noviembre de 2006). "Síntesis total de (+/-)-morfina". Organic Letters . 8 (23): 5311–3. doi :10.1021/ol062112m. PMID  17078705.
  15. ^ Varin M, Barré E, Iorga B, Guillou C (2008). "Síntesis total diastereoselectiva de (+/-)-codeína". Química: una revista europea . 14 (22): 6606–8. doi :10.1002/chem.200800744. PMID  18561354.
  16. ^ Stork G, Yamashita A, Adams J, Schulte GR, Chesworth R, Miyazaki Y, Farmer JJ (agosto de 2009). "Síntesis regioespecíficas y estereoselectivas de (+/-) morfina, codeína y tebaína a través de una cicloadición intramolecular 4 + 2 altamente estereocontrolada que conduce a un sistema de fenantrofurano". Journal of the American Chemical Society . 131 (32): 11402–6. doi :10.1021/ja9038505. PMID  19624126.
  17. ^ Magnus P, Sane N, Fauber BP, Lynch V (noviembre de 2009). "Síntesis concisa de (-)-galantamina y (+/-)-codeína mediante alquilación intramolecular de un derivado de fenol". Journal of the American Chemical Society . 131 (44): 16045–7. doi :10.1021/ja9085534. PMID  19835379.
  18. ^ Chu S, Münster N, Balan T, Smith MD (noviembre de 2016). "Una estrategia en cascada permite una síntesis total de (±)-morfina". Angewandte Chemie . 55 (46): 14306–14309. doi :10.1002/anie.201608526. PMC 5129523 . PMID  27735107. 
  19. ^ Gulland JM, Robinson R (1925). "Constitución de la codeína y la tebaína". Memorias de la Sociedad Literaria y Filosófica de Manchester . 69 : 79–86.

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