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CCL2

El ligando 2 de quimiocina (motivo CC) (CCL2) también se conoce como proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP1) y citocina inducible pequeña A2 . CCL2 es una citocina pequeña que pertenece a la familia de quimiocinas CC . CCL2 regula estrechamente la mecánica celular [5] y, por lo tanto, recluta monocitos , células T de memoria y células dendríticas a los sitios de inflamación producida por una lesión o infección tisular . [6] [7]

Genómica

En el genoma humano , CCL2 y muchas otras quimiocinas CC se encuentran en el cromosoma 17 (17q11.2-q21.1). [8] La extensión del gen es de 1.927 bases y el gen CCL2 reside en la cadena Watson (plus). El gen CCL2 tiene tres exones y dos intrones . El precursor de la proteína CCL2 contiene un péptido señal de 23 aminoácidos . A su vez, la CCL2 madura tiene 76 aminoácidos de longitud. [9] [10] El peso previsto de CCL2 es de 11,025 kilodaltons (kDa).

Genética de poblaciones

En los seres humanos, los niveles de CCL2 pueden variar considerablemente. En las personas blancas de ascendencia europea, la heredabilidad ajustada a múltiples variables de las concentraciones de CCL2 es de hasta 0,37 en el plasma sanguíneo y 0,44 en el suero. [11] [12]

Biología molecular

CCL2 es un polipéptido monomérico , con un peso molecular de aproximadamente 13-15 kDa dependiendo de los niveles de glicosilación . [13] CCL2 está anclado en la membrana plasmática de las células endoteliales por las cadenas laterales de glicosaminoglicanos de los proteoglicanos. CCL2 es secretado principalmente por monocitos , macrófagos y células dendríticas . El factor de crecimiento derivado de plaquetas es un inductor principal del gen CCL2.

CCR2 y CCR4 son dos receptores de superficie celular que se unen a CCL2. [14]

La CCL2 exhibe una actividad quimiotáctica para monocitos y basófilos. Sin embargo, no atrae neutrófilos ni eosinófilos. Después de la eliminación del residuo N-terminal, la CCL2 pierde su atractivo para los basófilos y se convierte en un quimioatrayente de eosinófilos. Los basófilos y mastocitos tratados con CCL2 liberan sus gránulos al espacio intercelular. Este efecto también puede potenciarse mediante un pretratamiento con IL-3 o incluso con otras citocinas. [15] [16] La CCL2 aumenta la actividad antitumoral de los monocitos y es esencial para la formación de granulomas. La proteína CCL2 se convierte en un antagonista de CCR2 cuando es escindida por la metaloproteinasa MMP-12. [17]

La CCL2 se puede encontrar en los sitios de erupción dental y degradación ósea. En el hueso, la CCL2 es expresada por osteoclastos y osteoblastos maduros y está bajo el control del factor nuclear κB (NFκB). En los osteoclastos humanos, CCL2 y RANTES (regulados por la activación de células T normales expresadas y secretadas). Tanto MCP-1 como RANTES inducen la formación de células multinucleares TRAP-positivas a partir de monocitos tratados con M-CSF en ausencia de RANKL, pero produjeron osteoclastos que carecían de expresión de catepsina K y capacidad de reabsorción. Se propone que CCL2 y RANTES actúan como un bucle autocrino en la diferenciación de osteoclastos humanos . [18]

La quimiocina CCL2 también se expresa en neuronas, astrocitos y microglia. La expresión de CCL2 en neuronas se encuentra principalmente en la corteza cerebral, globo pálido, hipocampo, núcleos hipotalámicos paraventriculares y supraópticos, hipotálamo lateral, sustancia negra, núcleos faciales, núcleos motores y espinales del trigémino, núcleo reticular gigantocelular y en células de Purkinje en el cerebelo. [19]

Importancia clínica

La CCL2 está implicada en la patogénesis de varias enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos , como la psoriasis , la artritis reumatoide y la aterosclerosis . [20]

La administración de anticuerpos anti-CCL2 en un modelo de glomerulonefritis reduce la infiltración de macrófagos y células T, reduce la formación de semilunas, así como la cicatrización y el deterioro renal. [21]

La CCL2 está implicada en los procesos neuroinflamatorios que tienen lugar en las diversas enfermedades del sistema nervioso central (SNC), que se caracterizan por la degeneración neuronal. [22] La expresión de CCL2 en las células gliales aumenta en la epilepsia, [23] [24] la isquemia cerebral , [25] la enfermedad de Alzheimer , [26] la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), [27] y la lesión cerebral traumática . [28]

La hipometilación de los sitios CpG dentro de la región promotora de CCL2 se ve afectada por los altos niveles de glucosa en sangre y triglicéridos, que aumentan los niveles de CCL2 en el suero sanguíneo. Estos últimos desempeñan un papel importante en las complicaciones vasculares de la diabetes tipo 2. [29]

La CCL2 induce la expresión de amilina a través de vías de señalización relacionadas con ERK1 / ERK2 / JNK - AP1 y NF-κB independientes de CCR2 . La regulación positiva de amilina por CCL2 contribuye a la elevación de la amilina plasmática y la resistencia a la insulina en la obesidad. [30]

Los adipocitos secretan varias adipocinas que pueden estar implicadas en la comunicación cruzada negativa entre el tejido adiposo y el músculo esquelético. CCL2 altera la señalización de insulina en las células del músculo esquelético a través de la activación de ERK1/2 en dosis similares a sus concentraciones plasmáticas fisiológicas (200 pg/mL), pero no implica la activación de la vía NF-κB. CCL2 redujo significativamente la captación de glucosa estimulada por insulina en los miocitos . CCL2 puede representar un vínculo molecular en la comunicación cruzada negativa entre el tejido adiposo y el músculo esquelético, lo que le asigna un papel importante completamente nuevo además de la inflamación. [31]

La incubación de cardiomiocitos HL-1 y miocitos humanos con LDL oxidada indujo la expresión de los genes BNP y CCL2, mientras que la LDL nativa (N-LDL) no tuvo efecto. [32]

El tratamiento con melatonina en ratones viejos con inflamación hepática relacionada con la edad disminuyó la expresión de ARNm de TNF-α , IL-1β , HO ( HO-1 y HO-2 ), iNOS , CCL2, NF-κB1 , NF-κB2 y NKAP en ratones machos viejos. La expresión de proteínas de TNF-α , IL-1β también disminuyó y la IL-10 aumentó con el tratamiento con melatonina. La administración exógena de melatonina pudo reducir la inflamación. [33]

Referencias

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