La distrofia miotónica ( DM ) es un tipo de distrofia muscular , un grupo de trastornos genéticos que causan pérdida y debilidad muscular progresiva . [1] En la DM, los músculos a menudo no pueden relajarse después de la contracción. [1] Otras manifestaciones pueden incluir cataratas , discapacidad intelectual y problemas de conducción cardíaca . [1] [2] En los hombres, puede haber calvicie temprana e infertilidad . [1] Si bien la distrofia miotónica puede ocurrir a cualquier edad, el inicio suele ser entre los 20 y 30 años. [1]
La distrofia miotónica es causada por una mutación genética en uno de dos genes. La mutación del gen DMPK causa distrofia miotónica tipo 1 (DM1). La mutación del gen CNBP causa el tipo 2 (DM2). [1] La DM se hereda típicamente , siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante , [1] y generalmente empeora con cada generación . [1] Un tipo de DM1 puede ser evidente al nacer. [1] La DM2 es generalmente más leve. [1] El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas . [2]
No existe cura. [3] Los tratamientos pueden incluir aparatos ortopédicos o sillas de ruedas, marcapasos y ventilación con presión positiva no invasiva . [2] Los medicamentos mexiletina o carbamazepina pueden ayudar a relajar los músculos. [2] El dolor, si ocurre, se puede tratar con antidepresivos tricíclicos y medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE). [2]
La distrofia miotónica afecta aproximadamente a 1 de cada 2100 personas, [4] un número que durante mucho tiempo se estimó que era mucho menor (a menudo citado como 1 de cada 8000), lo que refleja que no todos los pacientes tienen síntomas inmediatos y, una vez que los tienen, el tiempo prolongado normalmente se necesita llegar al diagnóstico correcto. [1] Es la forma más común de distrofia muscular que comienza en la edad adulta. [1] Se describió por primera vez en 1909, y la causa subyacente del tipo 1 se determinó en 1992. [2]
La DM provoca debilidad muscular, aparición temprana de cataratas y miotonía , que es un retraso en la relajación de los músculos después de la contracción. [5] Las cataratas pueden ser una catarata cortical con una apariencia de punto azul o una catarata subcapsular posterior. [6] Otros órganos afectados incluyen el corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal, la piel y el cerebro. [5] También puede ocurrir resistencia a la insulina . [5] Los signos y síntomas varían considerablemente según la gravedad, el fenotipo inusual y la forma (DM1/DM2). [ cita necesaria ] DM1 y DM2 difieren en cuanto a los músculos que afectan, la edad de aparición, la gravedad de la enfermedad y las manifestaciones extramusculares. [5]
La DM1 suele comenzar en los músculos de las manos, los pies, el cuello o la cara. [5] Una manifestación de debilidad facial es la caída del párpado ( ptosis ). [ cita necesaria ] Progresa lentamente para involucrar a otros grupos de músculos, incluido el corazón. La miotonía tiende a ser más prominente en la DM1 que en la DM2. [5] Otras manifestaciones de DM1 incluyen problemas con la función ejecutiva (p. ej., organización, concentración, búsqueda de palabras) e hipersomnia . [5] Las anomalías en la actividad eléctrica del corazón son comunes en la DM1 y se manifiestan como arritmias o bloqueos de conducción . [2] A veces, se produce miocardiopatía dilatada . [2] Los síntomas aparecen en cualquier momento desde el nacimiento hasta la edad adulta. [5] Cuanto más temprana sea la aparición de la enfermedad, mayor será la variedad de posibles signos y síntomas. [ cita necesaria ] Por lo tanto, se han propuesto varias clasificaciones diagnósticas basadas en la edad de aparición / gravedad de la enfermedad, aunque las manifestaciones de DM1 probablemente se encuentren en un continuo. [7]
Cuando la DM1 aparece al nacer, se denomina DM1 congénita. [5] Las manifestaciones que pueden estar presentes al nacer incluyen hipotonía , insuficiencia respiratoria, dificultad para alimentarse y pie zambo ( talipes equinovaro ), cualquiera de las cuales tiende a resolverse en el transcurso de varios años. [5] Durante la infancia, pueden producirse deterioro intelectual, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos del espectro autista (TEA). [5] Pueden producirse problemas gastrointestinales, que pueden ser graves, con manifestaciones que incluyen diarrea, estreñimiento e incontinencia fecal. [5] Los síntomas de la DM en adultos a menudo se manifiestan durante la adolescencia. [5] La DM1 infantil se puede distinguir como otra categoría de enfermedad, o se puede agrupar con la DM1 congénita o la DM1 de inicio en la infancia. [7] [ cita necesaria ]
La DM1 de inicio infantil se define como la aparición de síntomas entre las edades de 1 y 10 años. [5] Las manifestaciones incluyen los mismos síntomas intelectuales y gastrointestinales observados en la DM1 congénita. [5]
La DM2 es generalmente más leve que la DM1 y, por lo general, menos personas con DM2 requieren dispositivos de asistencia que las personas con DM1. [8] La DM2 afecta preferentemente a los músculos más cercanos o situados en el torso, incluidos los flexores del cuello, los flexores de la cadera y los extensores de la cadera. [5] El dolor muscular es prominente en la DM2. [5] Los problemas cardíacos, aunque siguen siendo potencialmente mortales, son menos comunes y graves en la DM2 que en la DM1. [2] Los síntomas aparecen desde principios hasta finales de la edad adulta. [5] La aparición congénita grave , que puede ocurrir en la DM1, no se ha observado en la DM2. [8]
La distrofia miotónica (DM) es una afección genética que se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que cada hijo de un individuo afectado tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad. La mutación involucra ADN satélite , que son secuencias de ADN repetidas en tándem que no codifican una proteína. Las repeticiones implicadas en la distrofia miotónica tienen 3 o 4 nucleótidos de longitud y se clasifican como microsatélites . La enfermedad resulta de un número anormalmente mayor de estos microsatélites, lo que se denomina expansión de microsatélites.
La expansión de microsatélites responsable de DM1 es de repeticiones de triplete citosina - timina - guanina (CTG), denominada expansión de repetición de trinucleótidos y que clasifica a DM1 como uno de varios trastornos de repetición de trinucleótidos . Esta expansión se produce al final del gen DMPK , en la región 3' no traducida . DMPK se encuentra en el brazo largo del cromosoma 19 . [9] [10] DMPK codifica la proteína quinasa de la distrofia miotónica , [11] una proteína expresada predominantemente en el músculo esquelético. [12]
Se considera normal entre 5 y 37 repeticiones; entre 38 y 49 repeticiones se considera premutación y, aunque no producen síntomas, los niños pueden tener una mayor expansión de repeticiones y enfermedad sintomática; [13] más de 50 repeticiones casi invariablemente son sintomáticos, con algunas excepciones señaladas. Las repeticiones más largas suelen asociarse con una aparición más temprana y una enfermedad más grave. [14]
Los alelos DMPK con más de 37 repeticiones son inestables y se pueden insertar repeticiones de trinucleótidos adicionales durante la división celular en la mitosis y la meiosis . En consecuencia, los hijos de individuos con premutaciones o mutaciones heredan alelos DMPK que son más largos que sus padres y por lo tanto tienen más probabilidades de verse afectados o presentar un inicio más temprano y mayor gravedad de la condición, fenómeno conocido como anticipación . Generalmente se considera que la expansión repetida es una consecuencia de la incorporación de bases adicionales como resultado del deslizamiento de la cadena durante la replicación del ADN o la síntesis de reparación del ADN . [15] Las desalineaciones que ocurren durante la reparación recombinante homóloga , la reparación de roturas de doble hebra o durante otros procesos de reparación del ADN probablemente contribuyan a las expansiones de repeticiones de trinucleótidos en DM1. [15] La transmisión paterna de la forma congénita es poco común (13%), posiblemente debido a presiones de selección contra los espermatozoides con repeticiones expandidas, pero el inicio juvenil o adulto se transmite igualmente de cualquiera de los padres. La anticipación tiende a ser menos severa que en los casos de herencia materna. [ cita necesaria ]
El ARN de la región de repetición de trinucleótidos expandida forma bucles en horquilla intranucleoplásmicos debido a los extensos enlaces de hidrógeno entre los pares de bases CG, y se ha demostrado que estos secuestran el regulador de empalme MBNL1 para formar focos distintivos. [dieciséis]
Una forma grave de DM1, la distrofia miotónica congénita, puede aparecer en recién nacidos de madres con DM. La distrofia miotónica congénita también se puede heredar a través del gen paterno, aunque se dice que es relativamente rara. Congénito significa que la condición está presente desde el nacimiento. [8]
La expansión de microsatélites responsable de la DM2 es de repeticiones de citosina-citosina-timina-guanina (CCTG), clasificándola como un trastorno de repetición de tetranucleótidos. Esta expansión se produce en el primer gen intrón CNBP del cromosoma 3 . [17] [18] [19]
La expansión de repeticiones para DM2 es mucho mayor que para DM1, oscilando entre 75 y más de 11.000 repeticiones. [17] Al igual que DM1, el tamaño de la matriz de repetición de microsatélites se alarga de generación en generación. [5] A diferencia de la DM1, la anticipación no se produce, ya que el grado de expansión de las repeticiones más allá de 75 repeticiones no afecta la edad de aparición ni la gravedad de la enfermedad. [5] [13]
La expansión repetida produce una transcripción de ARN que se une a proteínas de unión a ARN como MBNL1, como en DM1. [5] Además, la expansión repetida probablemente reduce la expresión de CNBP , cuya pérdida causa toxicidad muscular. [5]
Las mutaciones de DM1 y DM2 provocan la producción de ARN que secuestra proteínas de unión a ARN, provocando un empalme desregulado de ARN . [5] Este empalme de ARN desregulado es particularmente tóxico para el músculo esquelético , cardíaco y liso . [20] Un ejemplo en DM1 involucra el canal de cloruro ClC-1. [5] El ARN de DMPK mutado se une a MBNL1 , lo que hace que el pre-ARNm de ClC-1 se empalme en la forma fetal en lugar de en la forma adulta. [5] La pérdida funcional del canal de cloruro causa miotonía. [5]
En la DM1, puede haber aumento de los núcleos centrales, fibras angulares, atrofia de las fibras y cúmulos picnóticos. [5] Puede haber atrofia selectiva de las fibras musculares tipo 1. [21] Las fibras musculares muestran signos de degeneración y regeneración. [21] Hay fibrosis modesta del endomisio . [21]
En la DM2 puede haber variación en el tamaño de las fibras musculares, aunque muchas veces no hay anomalías. [5] Hay atrofia selectiva de las fibras musculares tipo 2. Nuevamente hay núcleos centrales y grupos nucleares. [21]
El diagnóstico de DM1 y DM2 puede resultar difícil debido a la gran cantidad de trastornos neuromusculares, la mayoría de los cuales son muy raros. Un estudio encontró que el diagnóstico se realiza en promedio siete años después de la aparición de los síntomas en la DM1 y catorce años en la DM2. [22] [5]
Como resultado, las personas con múltiples síntomas que pueden explicarse por un trastorno complejo como DM1 o DM2 generalmente serán remitidas por su médico de atención primaria a un neurólogo para su diagnóstico. Dependiendo de la presentación de los síntomas, las personas pueden ser remitidas a varios especialistas médicos, incluidos cardiólogos , oftalmólogos , endocrinólogos y reumatólogos . Además, la presentación clínica queda oscurecida por el grado de gravedad o la presencia de fenotipos inusuales .
Aunque actualmente no existe cura para la DM y el tratamiento se basa actualmente en los síntomas, todavía es necesario un diagnóstico preciso para anticipar muchos otros problemas que pueden desarrollarse con el tiempo (por ejemplo, cataratas). Un diagnóstico preciso es importante para ayudar con el seguimiento médico adecuado y el tratamiento de los síntomas. Además, el asesoramiento genético debería estar disponible para todas las personas debido al alto riesgo de transmisión. Es importante tener en cuenta los riesgos anestésicos potencialmente graves , por lo que se debe informar a todos los proveedores médicos sobre la presencia de este trastorno.
Hay dos tipos principales de distrofia miotónica. El tipo 1 (DM1), también conocido como enfermedad de Steinert, tiene una forma congénita grave y una forma más leve de inicio en la infancia, así como una forma de inicio en la edad adulta. [23] Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en los músculos faciales, el elevador del párpado superior, el temporal, el esternocleidomastoideo, los músculos distales del antebrazo, los músculos intrínsecos de la mano y los dorsiflexores del tobillo. [24] El tipo 2 (DM2), también conocido como miopatía miotónica proximal (PROMM), es más raro y generalmente se manifiesta con signos y síntomas más leves que la DM1. [8]
Se han descrito otras formas de distrofia miotónica no asociadas con mutaciones genéticas DM1 o DM2. [13] Un caso que se propuso como candidato para la etiqueta "DM3", [25] se caracterizó más tarde como una forma inusual de miopatía por cuerpos de inclusión asociada con la enfermedad de Paget y la demencia frontotemporal . [13] [18] [26]
Se encuentran disponibles pruebas genéticas, incluidas pruebas prenatales , para ambas formas confirmadas. Las pruebas moleculares se consideran el estándar de oro del diagnóstico.
Es posible realizar pruebas durante el embarazo para determinar si el feto está afectado si las pruebas genéticas en una familia han identificado una mutación DMPK. Esto se puede hacer entre las semanas 10 y 12 de gestación mediante un procedimiento llamado muestreo de vellosidades coriónicas (CVS, por sus siglas en inglés) que implica extraer una pequeña porción de la placenta y analizar el ADN de sus células. También se puede realizar mediante amniocentesis después de las 14 semanas de gestación extrayendo una pequeña cantidad del líquido amniótico que rodea al bebé y analizando las células del líquido. Cada uno de estos procedimientos tiene un pequeño riesgo de aborto espontáneo asociado y quienes estén interesados en obtener más información deben consultar con su médico o asesor genético. También existe otro procedimiento llamado diagnóstico preimplantacional que permite a una pareja tener un hijo que no se ve afectado por la condición genética de su familia. Este procedimiento es experimental y no está ampliamente disponible. Aquellos interesados en aprender más sobre este procedimiento deben consultar con su médico o asesor genético.
Es posible hacer pruebas a alguien que está en riesgo de desarrollar DM1 antes de que muestre síntomas para ver si heredó una repetición de trinucleótido expandida. Esto se llama prueba predictiva. Las pruebas predictivas no pueden determinar la edad de aparición de los síntomas o el curso de la enfermedad. Si el niño no tiene síntomas, la prueba no es posible con la excepción de los menores emancipados como política.
Las pruebas de electrodiagnóstico (EMG y NCS) pueden detectar los signos eléctricos de la miotonía antes de que la persona afectada la note. [5]
La biopsia muscular puede revelar daño del músculo, pero los hallazgos generalmente son inespecíficos y no ayudan mucho en el diagnóstico. [5]
Actualmente no existe cura ni tratamiento específico para la distrofia miotónica. El manejo se centra en las complicaciones de la enfermedad, particularmente aquellas relacionadas con los pulmones y el corazón, que ponen en peligro la vida. [27] Las complicaciones relacionadas con el sistema cardiopulmonar representan el 70% de las muertes por DM1. [13] La función pulmonar comprometida puede, a su vez, contribuir a complicaciones potencialmente mortales durante la anestesia y el embarazo. [27]
Las complicaciones pulmonares son la principal causa de muerte en la DM1, lo que justifica la monitorización de la función pulmonar con pruebas de función pulmonar cada 6 meses. [27] La apnea central del sueño o la apnea obstructiva del sueño pueden causar somnolencia diurna excesiva, y estas personas deben someterse a un estudio del sueño. Se puede ofrecer ventilación no invasiva si hay alguna anomalía. Por lo demás, existe evidencia a favor del uso de modafinilo como estimulante del sistema nervioso central, aunque una revisión Cochrane ha descrito que la evidencia hasta el momento no es concluyente. [ cita necesaria ]
Las complicaciones cardíacas son la segunda causa principal de muerte en la DM1 y, por lo general, no se presentan síntomas antes de los eventos adversos. [27] Se recomienda a todas las personas afectadas que se realicen un ECG anual o bienal . [27] Es posible que se requiera la inserción de un marcapasos en personas con anomalías de la conducción cardíaca. Mejorar la calidad de vida, que puede medirse mediante cuestionarios específicos [28], también es un objetivo principal de la atención médica.
Falta evidencia de alta calidad para determinar la efectividad y seguridad de las actividades físicas en personas con distrofia miotónica. [29] Se requiere más investigación para determinar si el entrenamiento combinado de fuerza y aeróbico a intensidad moderada es seguro para las personas que tienen enfermedades neuromusculares; sin embargo, la combinación de ejercicios aeróbicos y de fuerza puede aumentar la fuerza muscular. [30] [29] El ejercicio aeróbico mediante bicicleta estática con un ergómetro puede ser seguro y eficaz para mejorar la condición física en personas con DM1. [31] Las deficiencias cardiovasculares y las sensibilidades miotónicas al ejercicio y la temperatura requieren una estrecha vigilancia de las personas y educación para el autocontrol durante el ejercicio mediante la escala de Borg , monitores de frecuencia cardíaca y otras mediciones del esfuerzo físico. [32]
La debilidad muscular de los dorsiflexores ( dorsiflexión ) dificulta la capacidad de despejar el suelo durante la fase de balanceo de la marcha y las personas pueden adoptar un patrón de marcha en escalones [32] o pueden estar indicadas ortesis de tobillo-pie . [13] Factores como la función de la mano, la integridad de la piel y la comodidad deben evaluarse antes de la prescripción. También se pueden recetar aparatos ortopédicos para el cuello para la debilidad de los músculos del cuello. [13]
La debilidad de las extremidades superiores e inferiores, las discapacidades visuales y la miotonía pueden llevar a la necesidad de ayudas para la movilidad y equipos de adaptación funcional, como ojales y esponjas con mango, para una función óptima de la mano. Si se necesitan dispositivos de asistencia y adaptaciones en el hogar, los fisioterapeutas pueden derivar a terapeutas ocupacionales para una evaluación adicional. [13]
La esperanza de vida en la DM1 no congénita de aparición tardía o en la edad adulta es de alrededor de 50 años, [5] siendo las complicaciones pulmonares la principal causa de muerte, seguidas de las complicaciones cardíacas. [27] La esperanza de vida con DM2 aún no se ha estudiado. [5]
La prevalencia de DM1 oscila entre 5 y 20 por 100.000 (1:20.000-1:5.000). [5] Hasta 48 por 100.000 (1:2100) de personas dieron positivo para la mutación de DM1 en Nueva York, aunque no todas estas personas se habrían vuelto sintomáticas. [33] Nuevamente en Nueva York, se encontraron premutaciones para DM1 en 191 por 100.000 (1:525). [33] Se desconoce la prevalencia de DM2, pero los estudios genéticos estiman que puede llegar a 1:1830. [5] La DM afecta a hombres y mujeres aproximadamente por igual. [ cita necesaria ] Aproximadamente 30.000 personas en los Estados Unidos se ven afectadas. [ cita necesaria ] En la mayoría de las poblaciones, la DM1 parece ser más común que la DM2. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el tipo 2 puede ser tan común como el tipo 1 entre las personas en Alemania y Finlandia. [1]
La DM1 es la forma más común de distrofia muscular miotónica diagnosticada en niños, con una prevalencia que oscila entre 1 por 100.000 en Japón y 3 a 15 por 100.000 en Europa. [13] La prevalencia puede llegar a 1 entre 500 en regiones como Quebec, posiblemente debido al efecto fundador . Se cree que la incidencia de distrofia miotónica congénita es de aproximadamente 1:20.000.
La distrofia miotónica fue descrita por primera vez por un médico alemán, Hans Gustav Wilhelm Steinert , quien publicó por primera vez una serie de seis casos de esta afección en 1909. [34] Anteriormente se habían publicado informes de casos aislados de miotonía, incluidos informes de Frederick Eustace Batten y Hans Curschmann y la distrofia miotónica tipo 1 a veces se conoce como síndrome de Curschmann-Batten-Steinert. [35] La causa subyacente de la distrofia miotónica tipo 1 se determinó en 1992. [2]
Se ha demostrado que la alteración del empalme del canal de cloruro 1 específico del músculo (ClC-1) causa el fenotipo miotónico de DM1 y es reversible en modelos de ratón que utilizan morfolino antisentido para modificar el empalme del ARNm de ClC-1 . [36]
Algunos estudios pequeños han sugerido que la imipramina , la clomipramina y la taurina pueden ser útiles en el tratamiento de la miotonía. [13] Sin embargo, debido a la evidencia débil y los posibles efectos secundarios como arritmias cardíacas, estos tratamientos rara vez se utilizan. Un estudio reciente realizado en diciembre de 2015 mostró que un antibiótico común aprobado por la FDA, la eritromicina , redujo la miotonía en ratones. [37] Se planean estudios en humanos para la eritromicina. La eritromicina se ha utilizado con éxito en pacientes con problemas gástricos. [38]
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