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MIO

La miotilina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYOT . [5] [6] [7] La ​​miotilina (proteína miofibrilar similar a la titina), también conocida como TTID (dominio de inmunoglobulina TiTin), es una proteína muscular que se encuentra dentro del disco Z de los sarcómeros .

Estructura

La miotilina es una proteína de 55,3 kDa compuesta por 496 aminoácidos. [8] La miotilina se identificó originalmente como un nuevo compañero de unión de alfa-actinina con dos dominios similares a Ig , que se localizaban en el disco Z. [9] Los dominios tipo Ig de tipo I residen en la mitad C-terminal y son más homólogos a los dominios Ig 2-3 de paladina y a los dominios Ig 4-5 de miopaladina y están relacionados más lejanamente con los dominios Ig del disco Z 7 y 8 de titina . La región C-terminal alberga los sitios de unión para las proteínas de la banda Z, y 2 dominios de Ig son el sitio de homodimerización de la miotilina. [10] Por el contrario, la parte N-terminal de la miotilina es única y consiste en una región rica en serina sin homología con proteínas conocidas. Varias mutaciones asociadas a enfermedades implican residuos de serina dentro del dominio rico en serina . [11] La expresión de miotilina en los tejidos humanos se limita principalmente a los músculos y nervios estriados. En los músculos, la miotilina se encuentra predominantemente dentro de los discos Z. La miotilina forma homodímeros y se une a alfa-actinina , actina , [12] filamina C , [13] FATZ-1 , [14] FATZ-2 [14] y ZASP . [15]

Función

La miotilina es una proteína estructural que, junto con la titina y la alfa-actinina, confiere integridad estructural a los sarcómeros de los discos Z del músculo estriado. La miotilina induce la formación de haces de actina in vitro y en células no musculares. Se puede observar in vitro un complejo ternario de miotilina/ actina / alfa-actinina y los haces de actina formados en estas condiciones parecen más compactos que los inducidos por alfa-actinina sola. Se demostró que la miotilina estabiliza la actina F al disminuir la velocidad de desmontaje. La sobreexpresión ectópica de miotilina truncada provoca la alteración de las miofibrillas nacientes y la coacumulación de miotilina y titina en precipitados citoplasmáticos amorfos. En los sarcómeros maduros , la miotilina de tipo salvaje se colocaliza con la alfa-actinina y la titina del disco Z , mostrando el patrón estriado típico de las proteínas sarcoméricas . La alteración dirigida del gen de la miotilina en ratones no provoca alteraciones significativas en la función muscular. [16] Por otro lado, los ratones transgénicos con miotilina mutada desarrollan distrofia muscular. [17]

Significación clínica

La miotilina está mutada en varias formas de distrofia muscular: distrofia muscular de cinturas y extremidades tipo 1A (LGMD1A), miopatía miofibrilar (MFM), miopatía del cuerpo esferoide y miopatía distal. [11] El mecanismo subyacente a la patología aún está bajo investigación. Se ha demostrado que las propiedades de unión a actina de la miotilina que alberga mutaciones patógenas ( Ser 55 Phe , Thr 57 Ile , Ser 60 Cys y Ser 95 Ile ) son normales, [18] aunque con una tasa de degradación más lenta. [19] Sorprendentemente, las construcciones de fusión YFP de mutantes de miotilina ( Ser 55 Phe , Ser 55 Ile , Thr 57 Ile , Ser 60 Cys , Ser 60 Phe , Ser 95 Ile , Arg 405 Lys ) se localizaron normalmente en los discos Z y exhibieron valores normales. Dinámica en las células musculares. [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000120729 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000024471 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Godley LA, Lai F, Liu J, Zhao N, Le Beau MM (noviembre de 1999). "TTID: un nuevo gen en 5q31 que codifica una proteína con características similares a la titina". Genómica . 60 (2): 226–33. doi :10.1006/geno.1999.5912. PMID  10486214.
  6. ^ Salmikangas P, Mykkanen OM, Gronholm M, Heiska L, Kere J, Carpen O (agosto de 1999). "La miotilina, una nueva proteína sarcomérica con dos dominios similares a Ig, está codificada por un gen candidato para la distrofia muscular de cinturas". Hum Mol Genet . 8 (7): 1329–36. doi : 10.1093/hmg/8.7.1329 . PMID  10369880. S2CID  16176213.
  7. ^ "Entrez Gene: MYOT miotilina".
  8. ^ "Información sobre la proteína miotilina". Base de conocimientos del Atlas de proteínas orgánulos cardíacas (COPaKB) . Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2015 . Consultado el 23 de marzo de 2015 .
  9. ^ Salmikangas P, Mykkänen OM, Grönholm M, Heiska L, Kere J, Carpén O (julio de 1999). "La miotilina, una nueva proteína sarcomérica con dos dominios similares a Ig, está codificada por un gen candidato para la distrofia muscular de cinturas". Genética Molecular Humana . 8 (7): 1329–36. doi : 10.1093/hmg/8.7.1329 . PMID  10369880. S2CID  16176213.
  10. ^ Shalaby S, Mitsuhashi H, Matsuda C, Minami N, Noguchi S, Nonaka I, Nishino I, Hayashi YK (junio de 2009). "Homodimerización defectuosa de miotilina causada por una nueva mutación en el exón 9 de MYOT en el primer paciente japonés con distrofia muscular de cinturas 1A". Revista de Neuropatología y Neurología Experimental . 68 (6): 701–7. doi : 10.1097/NEN.0b013e3181a7f703 . PMID  19458539.
  11. ^ ab Selcen D (marzo de 2011). "Miopatías miofibrilares". Trastornos neuromusculares . 21 (3): 161–71. doi :10.1016/j.nmd.2010.12.007. PMC 3052736 . PMID  21256014. 
  12. ^ Salmikangas P, van der Ven PF, Lalowski M, Taivainen A, Zhao F, Suila H, Schröder R, Lappalainen P, Fürst DO, Carpén O (enero de 2003). "La miotilina, la proteína 1A de la distrofia muscular de cinturas (LGMD1A), entrecruza los filamentos de actina y controla el ensamblaje de sarcómeros". Genética Molecular Humana . 12 (2): 189–203. doi : 10.1093/hmg/ddg020 . PMID  12499399.
  13. ^ van der Ven PF, Wiesner S, Salmikangas P, Auerbach D, Himmel M, Kempa S, Hayess K, Pacholsky D, Taivainen A, Schröder R, Carpén O, Fürst DO (octubre de 2000). "Indicaciones para una nueva vía de distrofia muscular. La gamma-filamina, la isoforma de filamina específica del músculo, interactúa con la miotilina". La revista de biología celular . 151 (2): 235–248. doi :10.1083/jcb.151.2.235. PMC 2192634 . PMID  11038172. 
  14. ^ ab Gontier Y, Taivainen A, Fontao L, Sonnenberg A, van der Flier A, Carpen O, Faulkner G, Borradori L (agosto de 2005). "Las proteínas del disco Z, miotilina y FATZ-1, interactúan entre sí y están conectadas al sarcolema a través de filaminas específicas del músculo". Revista de ciencia celular . 118 (parte 16): 3739–49. doi : 10.1242/jcs.02484 . PMID  16076904.
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  17. ^ Garvey SM, et al. (2006). "Los ratones transgénicos que expresan la mutación de miotilina T57I unen la patología asociada a LGMD1A y MFM". Hum Mol Genet . 15 (15): 2348–62. doi : 10.1093/hmg/ddl160 . PMID  16801328.
  18. ^ von Nandelstadh P, Grönholm M, Moza M, Lamberg A, Savilahti H, Carpén O (octubre de 2005). "Propiedades organizadoras de actina de la proteína miotilina de la distrofia muscular". Investigación con células experimentales . 310 (1): 131–9. doi :10.1016/j.yexcr.2005.06.027. PMID  16122733.
  19. ^ von Nandelstadh P, Soliymani R, Baumann M, Carpen O (mayo de 2011). "El análisis del recambio de miotilina proporciona una visión mecanística del papel de las mutaciones que causan miotilinopatía". La revista bioquímica . 436 (1): 113–21. doi :10.1042/BJ20101672. PMID  21361873.
  20. ^ Wang J, Dube DK, Mittal B, Sanger JM, Sanger JW (diciembre de 2011). "Dinámica de la miotilina en células del músculo cardíaco y esquelético". Citoesqueleto . 68 (12): 661–70. doi :10.1002/cm.20542. PMC 3240742 . PMID  22021208. 

Otras lecturas

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