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miR-132

En biología molecular, el microARN miR-132 es una molécula corta de ARN no codificante . Los microARN funcionan para regular los niveles de expresión de otros genes mediante varios mecanismos, generalmente reduciendo los niveles de proteína a través de la escisión de los ARNm o la represión de su traducción. Se han descrito varias dianas para el miR-132, incluidos mediadores del desarrollo neurológico , la transmisión sináptica , la inflamación y la angiogénesis .

Expresión

El miR-132 surge del grupo miR-212/132 ubicado en el intrón de un gen no codificante en el cromosoma 11 del ratón. Se descubrió que la transcripción de este grupo se ve potenciada por el factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc). En las células neuronales, se sabe que el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) induce la transcripción de este grupo; se cree que la vía implica la activación mediada por BDNF de ERK1/2, que a su vez activa MSK, otra enzima quinasa . La fosforilación mediada por MSK de un residuo de serina en CREB puede entonces potenciar la producción de miR-132. Los ratones knock out MSK todavía producen miR-132 en respuesta al BDNF, pero a un nivel significativamente menor, lo que indica que puede haber una vía alternativa en funcionamiento. [1] Los activadores de la fosforilación de CREB, por ejemplo, la unión de forskolina y KSHV a dianas de células endoteliales, también pueden potenciar la producción de miR-132 in vitro. Los niveles de miR-132 aumentan después de una convulsión, lo que sugiere firmemente una relación causal entre la activación neuronal y la transcripción de miR-132. [2] Un ejemplo de este fenómeno se encuentra en el núcleo supraquiasmático , donde se cree que miR-132 está involucrado en el restablecimiento del reloj circadiano en respuesta a la luz. [3] Los mediadores inflamatorios como el lipopolisacárido (LPS) también están implicados en la inducción de la expresión de miR-132.

Papel en las células neuronales

El miR-132 se encuentra enriquecido en las células neuronales. Se han identificado elementos de reconocimiento para este miRNA en varios ARNm celulares. Uno de estos ARNm es el de p250GAP , una proteína activadora de GTPasa vinculada a la diferenciación neuronal. El miR-132 y su sitio de reconocimiento en el ARNm p250GAP están altamente conservados entre los vertebrados, y se sospecha que su interacción tiene un papel en la neurogénesis de los vertebrados . Al disminuir los niveles de p250GAP, el miR-132 promueve el crecimiento y la brotación neuronal. [4]

Otro objetivo del miR-132 es MeCP2 , cuyo ARNm se expresa como una variante "larga" en las células neuronales. Esta variante contiene un elemento de reconocimiento para el miR-132 en su 3'UTR extendido. El miRNA-132 puede estar involucrado en un mecanismo homeostático que regula los niveles de MeCP2 en el cerebro. El MeCP2 aumenta los niveles de BDNF en el cerebro, lo que a su vez aumentará la transcripción del grupo miR-212/132. Un aumento en el nivel de miRNA-132 disminuirá los niveles de MeCP2 y restablecerá el equilibrio. La falta de regulación de los niveles de MeCP2 está relacionada con trastornos neurológicos, incluido el síndrome de Rett . [5]

Actualmente se está estudiando el papel del miR-132 en la función sináptica. Se cree que un aumento de miR-132 relacionado con el BDNF produce un aumento en los niveles de proteína postsináptica. [6] Se ha descubierto que el miR-132 se asocia con la proteína de retraso mental del cromosoma X frágil FMRP y puede estar involucrado en la selección de ARNm, incluidos los que regulan la función sináptica, para sufrir supresión de la traducción a través de un mecanismo dependiente de FMRP. [7]

El miR-132 también puede ser responsable de limitar la inflamación en el cerebro. Una secuencia de reconocimiento para este miRNA se puede encontrar en el ARNm de la acetilcolinesterasa (AChE), que degrada la acetilcolina (ACh). Al silenciar la expresión de AChE, los niveles de ACh aumentan e inhiben la inflamación periférica. [8]

Infección e inflamación

Fuera del cerebro, el miR-132 también puede modular la inflamación; la transcripción es estimulada por LPS y aumenta en una etapa bastante temprana de la infección por herpesvirus. Se ha observado que la infección por KSHV de células endoteliales, así como la infección por HSV-1 o HCMV de monocitos, inducen este aumento. En este caso, el objetivo de la supresión de la traducción parece ser p300 , una proteína que se asocia con CREB y es un mediador importante de la inmunidad antiviral. Al disminuir los niveles de p300, se altera la expresión de IFN-β , ISG15 , IL-1β e IL6 , lo que resulta en la supresión neta de la inmunidad antiviral. El miR-132 solo se induce transitoriamente después de la infección; el silenciamiento de p300 resulta en una reducción de la transcripción mediada por CREB del grupo miR-212/132, formando así un ciclo de retroalimentación negativa . [9]

Se ha descubierto que el plasma de pacientes con artritis reumatoide (AR) contiene niveles más bajos de miR-132 en comparación con muestras de individuos sanos. [10] Como la AR es una enfermedad inflamatoria autoinmune, es posible que miR-132 ayude a regular la inflamación en las articulaciones sanas.

Por el contrario, se ha implicado al miR-132 en la promoción de la inflamación en los adipocitos. El objetivo del silenciamiento del ARN en este caso es SirT1 , una enzima desacetilasa . La subunidad p65 de NF-κB es un sustrato de SirT1; en ausencia de actividad de SirT1, NFκB está activo, promoviendo la inflamación y la producción de las quimiocinas IL-8 y MCP-1 . Este proceso está implicado en la inflamación crónica que puede subyacer a la resistencia a la insulina en los obesos, y puede ocurrir en respuesta a la privación de suero. [11]

Angiogénesis y cáncer

El miR-132 puede inducir la proliferación de células endoteliales y se lo ha relacionado con la neovascularización. Factores angiogénicos como el VEGF y el bFGF son activadores de CREB que teóricamente podrían inducir la producción de miR-132 en las células endoteliales. En este caso, el miRNA puede silenciar la expresión de p120RasGAP , fijando a Ras en una conformación activa unida a GTP para inducir la proliferación. [12] Esta función angiogénica podría implicar al miR-132 en la oncogénesis, y se sabe que este miRNA se sobreexpresa en las leucemias linfoblásticas crónicas. [13] El miR-132 también forma parte de la "firma" de miRNA recientemente identificada del osteosarcoma de mamíferos, aunque todavía no se ha descrito completamente su función directa en la oncogénesis. [14]

Patología cardíaca

Se ha descubierto que el miR-132 inhibe la patología cardíaca en roedores. [15] La sobreactivación del miR-132 en diversas situaciones de estrés cardíaco provoca una remodelación adversa del tejido cardíaco que está implicada en el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca (IC). La inhibición del miR-132 es una estrategia válida para prevenir la progresión de la insuficiencia cardíaca en la cardiopatía hipertrófica. [16] CDR132L es el primer inhibidor sintético de oligonucleótidos antisentido de su clase dirigido al miR-132, desarrollado por Cardior Pharmaceuticals en el marco de la estrategia terapéutica para unirse a niveles anormales de miR-132 para detener y revertir el desarrollo de una remodelación cardíaca perjudicial. El CDR132L se está investigando actualmente en un ensayo clínico de fase 2 HF-REVERT. [17]

Otros objetivos

El ARNm del receptor de angiotensina II tipo 1 también sufre silenciamiento mediado por miR-132. [18] KIAA1211L también es un objetivo previsto de miR-132. [19]

Véase también

Referencias

  1. ^ Remenyi J, Hunter CJ, Cole C, Ando H, Impey S, Monk CE, Martin KJ, Barton GJ, Hutvagner G, Arthur JS (2010). "Regulación del locus miR-212/132 por MSK1 y CREB en respuesta a neurotrofinas" (PDF) . Biochem. J . 428 (2): 281–91. doi :10.1042/BJ20100024. PMID  20307261.
  2. ^ Nudelman AS, DiRocco DP, Lambert TJ, Garelick MG, Le J, Nathanson NM, Storm DR (2010). "La actividad neuronal induce rápidamente la transcripción del microARN-132 regulado por CREB, in vivo". Hipocampo . 20 (4): 492–8. doi :10.1002/hipo.20646. PMC 2847008 . PMID  19557767. 
  3. ^ Cheng HY, Papp JW, Varlamova O, Dziema H, Russell B, Curfman JP, Nakazawa T, Shimizu K, Okamura H, Impey S, Obrietan K (2007). "Modulación del período del reloj circadiano y el arrastre mediante microARN". Neuron . 54 (5): 813–29. doi :10.1016/j.neuron.2007.05.017. PMC 2590749 . PMID  17553428. 
  4. ^ Vo N, Klein ME, Varlamova O, Keller DM, Yamamoto T, Goodman RH, Impey S (2005). "Un microARN inducido por la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc regula la morfogénesis neuronal". Proc Natl Acad Sci USA . 102 (45): 16426–31. doi : 10.1073/pnas.0508448102 . PMC 1283476 . PMID  16260724. 
  5. ^ Klein ME, Lioy DT, Ma L, Impey S, Mandel G, Goodman RH (2007). "Regulación homeostática de la expresión de MeCP2 por un microARN inducido por CREB". Nat Neurosci . 10 (12): 1513–4. doi :10.1038/nn2010. PMID  17994015. S2CID  29308441.
  6. ^ Kawashima H, Numakawa T, Kumamaru E, Adachi N, Mizuno H, Ninomiya M, Kunugi H, Hashido K (2010). "El glucocorticoide atenúa la regulación positiva de los receptores de glutamato dependiente del factor neurotrófico derivado del cerebro a través de la supresión de la expresión de microARN-132". Neurociencia . 165 (4): 1301–11. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.11.057. PMID  19958814. S2CID  23619017.
  7. ^ Edbauer D, Neilson JR, Foster KA, Wang CF, Seeburg DP, Batterton MN, Tada T, Dolan BM, Sharp PA, Sheng M (2010). "Regulación de la estructura y función sináptica por los microARN asociados a FMRP miR-125b y miR-132". Neuron . 65 (3): 373–84. doi :10.1016/j.neuron.2010.01.005. PMC 5018398 . PMID  20159450. 
  8. ^ Shaked I, Meerson A, Wolf Y, Avni R, Greenberg D, Gilboa-Geffen A, Soreq H (2009). "El microARN-132 potencia la señalización antiinflamatoria colinérgica al actuar sobre la acetilcolinesterasa". Inmunidad . 31 (6): 965–73. doi : 10.1016/j.immuni.2009.09.019 . PMID  20005135.
  9. ^ Lagos D, Pollara G, Henderson S, Gratrix F, Fabani M, Milne RS, Gotch F, Boshoff C (2010). "miR-132 regula la inmunidad innata antiviral a través de la supresión del coactivador transcripcional p300". Nat Cell Biol . 12 (5): 513–9. doi :10.1038/ncb2054. PMID  20418869. S2CID  26625810.
  10. ^ Murata K, Yoshitomi H, Tanida S, Ishikawa M, Nishitani K, Ito H, Nakamura T (2010). "MicroARN plasmáticos y del líquido sinovial como posibles biomarcadores de la artritis reumatoide y la osteoartritis". Arthritis Research & Therapy . 12 (3): R86. doi : 10.1186/ar3013 . PMC 2911870 . PMID  20470394. 
  11. ^ Strum JC, Johnson JH, Ward J, Xie H, Feild J, Hester A, Alford A, Waters KM (2009). "El microARN 132 regula la producción de quimiocinas inducida por estrés nutricional a través de la represión de SirT1". Mol Endocrinol . 23 (11): 1876–84. doi :10.1210/me.2009-0117. PMC 5419165 . PMID  19819989. 
  12. ^ Anand S, Majeti BK, Acevedo LM, Murphy EA, Mukthavaram R, Scheppke L, Huang M, Shields DJ, Lindquist JN, Lapinski PE, King PD, Weis SM, Cheresh DA (2010). "La pérdida de p120RasGAP mediada por microARN-132 activa el endotelio para facilitar la angiogénesis patológica". Nat Med . 16 (8): 909–14. doi :10.1038/nm.2186. PMC 3094020 . PMID  20676106. 
  13. ^ Calin GA, Liu CG, Sevignani C, Ferracin M, Felli N, Dumitru CD, Shimizu M, Cimmino A, Zupo S, Dono M, Dell'Aquila ML, Alder H, Rassenti L, Kipps TJ, Bullrich F, Negrini M , Croce CM (2004). "El perfil de microARN revela firmas distintas en las leucemias linfocíticas crónicas de células B". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 101 (32): 11755–60. Código bibliográfico : 2004PNAS..10111755C. doi : 10.1073/pnas.0404432101 . PMC 511048 . PMID  15284443. 
  14. ^ Gougelet A, Pissaloux D, Besse A, Perez J, Duc A, Dutour A, Blay JY, Alberti L (2010). "Perfiles de miRNA en osteosarcoma como herramienta predictiva de la respuesta a la ifosfamida". Int J Cancer . 129 (3): 680–690. doi : 10.1002/ijc.25715 . PMID  20949564.
  15. ^ "Los investigadores previenen la insuficiencia cardíaca en ratones".
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  19. ^ Mooney, C. (2012). "Predicción de receptores de unión a proteínas lineales cortos". Revista de biología molecular . 415 (1): 193–204. doi :10.1016/j.jmb.2011.10.025. hdl : 10197/3395 . PMID  22079048.

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