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Célula madre mesenquimatosa

Las células madre mesenquimales ( MSC ), también conocidas como células estromales mesenquimales o células de señalización medicinal , son células estromales multipotentes que pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células, incluidos osteoblastos (células óseas), condrocitos (células de cartílago), miocitos (células musculares) y adipocitos (células grasas que dan lugar al tejido adiposo de la médula ). [1] [2] [3] [4]

Estructura

Definición

Las células madre mesenquimales (MSC), término nombrado por primera vez (1991) por Arnold I. Caplan en la Universidad Case Western Reserve, [5] se caracterizan morfológicamente por un cuerpo celular pequeño con unos pocos procesos celulares que son largos y delgados. Si bien los términos célula madre mesenquimatosa (MSC) y célula estromal de la médula se han utilizado indistintamente durante muchos años, ninguno de los términos es suficientemente descriptivo:

Morfología

Célula madre mesenquimatosa derivada de la médula ósea humana que muestra una morfología similar a la de un fibroblasto vista bajo un microscopio de contraste de fase (carl zeiss axiovert 40 CFL) con un aumento de 63 x
Un ejemplo de células madre mesenquimales humanas obtenidas con un microscopio de imágenes de células vivas

El cuerpo celular contiene un núcleo grande y redondo con un nucléolo prominente , que está rodeado por partículas de cromatina finamente dispersas , lo que le da al núcleo una apariencia clara. El resto del cuerpo celular contiene una pequeña cantidad de aparato de Golgi , retículo endoplásmico rugoso , mitocondrias y polirribosomas . Las células, que son largas y delgadas, están muy dispersas y la matriz extracelular adyacente está poblada por unas pocas fibrillas reticulares , pero carece de otros tipos de fibrillas de colágeno . [11] [12] Estas características morfológicas distintivas de las células madre mesenquimales se pueden visualizar sin etiquetas utilizando imágenes de células vivas.

Clasificación

La Sociedad Internacional de Terapia Celular (ISCT) ha propuesto un conjunto de estándares para definir las MSC. Una célula puede clasificarse como MSC si muestra propiedades plásticas adherentes en condiciones de cultivo normales y tiene una morfología similar a la de un fibroblasto. De hecho, algunos sostienen que las MSC y los fibroblastos son funcionalmente idénticos. [13] El estudio publicado en Science, "Multilineage Potential of Adult Mesenchymal Stem Cells", describe cómo las MSC pueden experimentar una diferenciación osteogénica, adipogénica y condrogénica ex vivo . En noviembre de 2023, este artículo ha sido citado más de 29.000 veces. Las MSC cultivadas también expresan en su superficie CD73 , CD90 y CD105 , mientras que carecen de la expresión de los marcadores de superficie CD11b , CD14 , CD19 , CD34 , CD45 , CD79a y HLA-DR . [14]

Ubicación en el cuerpo

Las MSC se encuentran en todo el cuerpo humano.

Médula ósea

La médula ósea fue la fuente original de MSC [15] y sigue siendo la fuente más utilizada. Estas células madre de la médula ósea no contribuyen a la formación de células sanguíneas y, por tanto, no expresan el marcador de células madre hematopoyéticas CD34 . A veces se las denomina células madre estromales de la médula ósea . [dieciséis]

Células del cordón umbilical

Las MSC más jóvenes y primitivas pueden obtenerse del tejido del cordón umbilical, concretamente de la gelatina de Wharton y de la sangre del cordón umbilical . Sin embargo, las MSC se encuentran en concentraciones mucho más altas en la gelatina de Wharton en comparación con la sangre del cordón umbilical, que es una rica fuente de células madre hematopoyéticas . El cordón umbilical está disponible después del nacimiento. Normalmente se desecha y no supone ningún riesgo de recogida. Estas MSC pueden resultar una fuente útil de MSC para aplicaciones clínicas, debido a sus propiedades primitivas y su rápida tasa de crecimiento. [17]

Tejido adiposo

Las MSC derivadas del tejido adiposo (AdMSC), además de ser más fáciles y seguras de aislar que las derivadas de la médula ósea, se pueden obtener en mayores cantidades. [15] [18]

Células molares

La yema del diente en desarrollo del tercer molar mandibular es una rica fuente de MSC. Si bien se los describe como multipotentes, es posible que sean pluripotentes. Con el tiempo forman esmalte, dentina, vasos sanguíneos, pulpa dental y tejido nervioso. Estas células madre son capaces de diferenciarse en condrocitos , cardiomiocitos , melanocitos y células similares a hepatocitos in vitro . [10]

Líquido amniótico

Las células madre están presentes en el líquido amniótico . Hasta 1 de cada 100 células recolectadas durante la amniocentesis son células madre mesenquimales pluripotentes. [19]

Función

Capacidad de diferenciación

Las MSC tienen una gran capacidad de autorrenovación manteniendo su multipotencia. Un trabajo reciente sugiere que la β-catenina, a través de la regulación de EZH2, es una molécula central en el mantenimiento del "tronco" de las MSC. [20] La prueba estándar para confirmar la multipotencia es la diferenciación de las células en osteoblastos, adipocitos y condrocitos, así como miocitos.

Se ha observado que las MSC incluso se diferencian en células similares a neuronas, [21] pero persisten dudas sobre si las neuronas derivadas de MSC son funcionales. [22] El grado en que la cultura se diferenciará varía entre los individuos y cómo se induce la diferenciación, por ejemplo, química versus mecánica; [23] y no está claro si esta variación se debe a una cantidad diferente de células progenitoras "verdaderas" en el cultivo o a capacidades de diferenciación variables de los progenitores de los individuos. Se sabe que la capacidad de las células para proliferar y diferenciarse disminuye con la edad del donante, así como con el tiempo de cultivo. [24] Del mismo modo, se desconoce si esto se debe a una disminución en el número de MSC o a un cambio en las MSC existentes. [ cita necesaria ]

Efectos inmunomoduladores

Las MSC tienen un efecto sobre las células inmunes innatas y específicas, y las investigaciones han demostrado su capacidad para suprimir el crecimiento tumoral. [25] Las MSC producen muchas moléculas inmunomoduladoras, incluida la prostaglandina E2 (PGE2), [26] óxido nítrico , [27] indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), interleucina 6 (IL-6) y otros marcadores de superficie como FasL , [28] PD-L1 y PD-L2 . [29]

Las MSC tienen un efecto sobre macrófagos, neutrófilos, células NK, mastocitos y células dendríticas en la inmunidad innata. Las MSC pueden migrar al sitio de la lesión, donde se polarizan a través de macrófagos PGE2 en el fenotipo M2, que se caracteriza por un efecto antiinflamatorio. [30] Además, la PGE2 inhibe la capacidad de los mastocitos para desgranularse y producir TNF-α. [31] [32] La proliferación y la actividad citotóxica de las células NK son inhibidas por PGE2 e IDO. Las MSC también reducen la expresión de los receptores de células NK: NKG2D, NKp44 y NKp30. [33] Las MSC inhiben la exacerbación respiratoria y la apoptosis de los neutrófilos mediante la producción de citocinas IL-6 e IL-8. [34] La diferenciación y expresión de marcadores de la superficie de las células dendríticas es inhibida por la IL-6 y la PGE2 de las MSC. [35] Los efectos inmunosupresores de las MSC también dependen de la IL-10, pero no se sabe con certeza si la producen solas o si solo estimulan a otras células para que la produzcan. [36]

MSC expresa las moléculas de adhesión VCAM-1 e ICAM-1, que permiten que los linfocitos T se adhieran a su superficie. Entonces las MSC pueden actuar sobre ellas mediante moléculas que tienen una vida media corta y su efecto se produce en las inmediaciones de la célula. [27] Estos incluyen óxido nítrico, [37] PGE2, HGF, [38] y activación del receptor PD-1. [39] Las MSC reducen la proliferación de células T entre las fases del ciclo celular G0 y G1 [40] y disminuyen la expresión de IFNγ de las células Th1 al tiempo que aumentan la expresión de IL-4 de las células Th2. [41] Las MSC también inhiben la proliferación de linfocitos B entre las fases del ciclo celular G0 y G1. [39] [42]

Propiedades antimicrobianas

Las MSC producen varios péptidos antimicrobianos (AMP), incluida la catelicidina humana LL-37 , [43] β-defensinas , [44] lipocalina 2 [45] y hepcidina . [46] Estos péptidos, junto con la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), son responsables de la actividad antibacteriana de amplio espectro de las MSC. [47]

Significación clínica

Aspecto macroscópico típico de una construcción cartilaginosa tubular diseñada a partir de células madre mesenquimales amnióticas

Las células madre mesenquimales pueden activarse y movilizarse en reacción a lesiones e infecciones. En mayo de 2024, una búsqueda de "células madre mesenquimales" o "células estromales mesenquimales" en ClinicalTrials.gov arroja más de 1760 estudios que presentan MSC [48] para más de 920 afecciones.

Enfermedad autoinmune

Los estudios clínicos que investigan la eficacia de las células madre mesenquimales en el tratamiento de enfermedades se encuentran en desarrollo clínico en todo el mundo, particularmente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes , enfermedad de injerto contra huésped , enfermedad de Crohn , esclerosis múltiple , lupus eritematoso sistémico y esclerosis sistémica . [49] [50]

Otras enfermedades

Muchos de los primeros éxitos clínicos del uso del trasplante intravenoso se produjeron en enfermedades sistémicas como la enfermedad de injerto contra huésped y la sepsis . La inyección directa o la colocación de células en un sitio que necesita reparación puede ser el método de tratamiento preferido, ya que la administración vascular sufre un " efecto de primer paso pulmonar " donde las células inyectadas por vía intravenosa quedan secuestradas en los pulmones. [51]

Estudios adicionales sobre los mecanismos de acción de las MSC pueden proporcionar vías para aumentar su capacidad de reparación de tejidos. [52] [53]

Investigación

La mayoría de las técnicas de cultivo modernas todavía adoptan un enfoque de unidad formadora de colonias de fibroblastos (UFC-F), en el que células mononucleares de médula ósea crudas sin purificar o células mononucleares de médula ósea purificadas con ficoll se siembran directamente en placas o matraces de cultivo celular . Las células madre mesenquimales, pero no los glóbulos rojos ni los progenitores hematopoyéticos, se adhieren al plástico de cultivo de tejidos en un plazo de 24 a 48 horas. Sin embargo, al menos una publicación ha identificado una población de MSC no adherentes que no se obtienen mediante la técnica de placa directa. [54]

Otros métodos basados ​​en citometría de flujo permiten la clasificación de células de la médula ósea para marcadores de superficie específicos, como STRO-1 . [55] Las células STRO-1+ son generalmente más homogéneas y tienen mayores tasas de adherencia y mayores tasas de proliferación, pero las diferencias exactas entre las células STRO-1+ y las MSC no están claras. [56]

También se han utilizado métodos de inmunodepleción que utilizan técnicas como MACS en la selección negativa de MSC. [57]

La suplementación de los medios basales con suero fetal bovino o lisado de plaquetas humanas es común en el cultivo de MSC. Antes del uso de lisados ​​de plaquetas para el cultivo de MSC, se recomienda el proceso de inactivación de patógenos para prevenir la transmisión de patógenos. [58]

Una nueva investigación titulada El trasplante de esferoides de células madre mesenquimales derivadas de ESC humanas mejora la osteoartritis espontánea en macacos rhesus [59] Se han utilizado diversos productos químicos y métodos, incluida la irradiación con láser de bajo nivel, para aumentar la proliferación de células madre. [60]

Historia

Los científicos Ernest A. McCulloch y James E. Till revelaron por primera vez la naturaleza clonal de las células de la médula ósea en los años 1960. [61] [62] En 1970, Arnold Caplan identificó ciertas condiciones por las cuales las células mesodérmicas se diferencian en cartílago o tejido miogénico (músculo) y hueso. [63]

Más tarde, en la década de 1970, Friedenstein y sus colegas informaron sobre un ensayo ex vivo para examinar el potencial clonogénico de células multipotentes de la médula ósea. [64] [65] En este sistema de ensayo, las células estromales se denominaron unidad formadora de colonias-fibroblastos (UFC-f).

Experimentos posteriores revelaron la plasticidad de las células de la médula y cómo su destino está determinado por señales ambientales. El cultivo de células estromales de la médula ósea en presencia de estímulos osteogénicos como ácido ascórbico , fosfato inorgánico y dexametasona podría promover su diferenciación en osteoblastos . Por el contrario, la adición del factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) podría inducir marcadores condrogénicos . [ cita necesaria ]

Osiris Therapeutics completó los primeros ensayos clínicos de MSC en 1995, cuando a un grupo de 15 pacientes se les inyectó MSC cultivadas para probar la seguridad del tratamiento. [66] Las primeras aprobaciones regulatorias para MSC se otorgaron condicionalmente en 2012 en Canadá y Nueva Zelanda para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y, posteriormente, en Japón para tratar la fístula relacionada con la enfermedad de Crohn. [67]

Desde entonces, se han realizado más de 1000 ensayos clínicos para tratar numerosas afecciones. [68]

Controversias

El término "células madre mesenquimales" y cuál constituye el significado científicamente más correcto para las iniciales MSC ha sido objeto de debate durante años. La mayoría de las preparaciones de células mesenquimales o "MSC" solo contienen una fracción minoritaria de verdaderas células madre multipotentes, y la mayoría de las células son de naturaleza estromal. Caplan propuso reformular las MSC para enfatizar su papel como "células de señalización medicinal". [69] Dentro del campo de las células madre, la abreviatura "MSC" ahora se refiere más comúnmente a "células madre/estromales mesenquimales" debido a la naturaleza heterogénea de las preparaciones celulares.

También existe una creciente preocupación por la comercialización y aplicación de MSC no aprobadas y células madre mesenquimales que carecen de datos rigurosos que respalden estos usos clínicos en pacientes por parte de clínicas con fines de lucro. [70] [71]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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