La memoria inmunológica es la capacidad del sistema inmunitario de reconocer de forma rápida y específica un antígeno con el que el organismo se ha encontrado previamente e iniciar una respuesta inmunitaria correspondiente . Generalmente, se trata de respuestas inmunitarias secundarias, terciarias y otras posteriores al mismo antígeno. El sistema inmunitario adaptativo y la generación de receptores específicos de antígeno ( TCR , anticuerpos ) son responsables de la memoria inmunitaria adaptativa. [ cita requerida ]
Después de la respuesta inmune inflamatoria al antígeno asociado al peligro, algunas de las células T y B específicas del antígeno persisten en el cuerpo y se convierten en células T y B de memoria de larga duración . Después del segundo encuentro con el mismo antígeno, reconocen el antígeno y montan una respuesta más rápida y más robusta. La memoria inmunológica es la base de la vacunación . [1] [2] Los recursos emergentes muestran que incluso el sistema inmunológico innato puede iniciar una respuesta inmune más eficiente y la eliminación de patógenos después de la estimulación previa con un patógeno, respectivamente con PAMP o DAMP . La memoria inmune innata (también llamada inmunidad entrenada ) no es específica del antígeno ni depende del reordenamiento genético , pero la respuesta diferente es causada por cambios en la programación epigenética y cambios en el metabolismo celular . La memoria inmune innata se observó tanto en invertebrados como en vertebrados . [3] [4]
La memoria inmunológica se produce después de una respuesta inmunitaria primaria contra el antígeno. La memoria inmunológica la crea cada individuo, tras una exposición inicial previa a un agente potencialmente peligroso. El curso de la respuesta inmunitaria secundaria es similar al de la respuesta inmunitaria primaria. Después de que la célula B de memoria reconoce el antígeno, presenta el complejo péptido: MHC II a las células T efectoras cercanas. Esto conduce a la activación de estas células y a una rápida proliferación celular. Una vez que ha desaparecido la respuesta inmunitaria primaria, las células efectoras de la respuesta inmunitaria son eliminadas. [5]
Sin embargo, los anticuerpos que se han creado previamente en el organismo permanecen y representan el componente humoral de la memoria inmunológica y constituyen un importante mecanismo de defensa en infecciones posteriores. Además de los anticuerpos formados, en el organismo queda una pequeña cantidad de células T y B de memoria que constituyen el componente celular de la memoria inmunológica. Permanecen en la circulación sanguínea en estado de reposo y, al encontrarse posteriormente con el mismo antígeno, estas células son capaces de reaccionar inmediatamente y eliminar el antígeno. Las células de memoria tienen una larga vida y permanecen en el organismo hasta varias décadas. [6] [2]
La inmunidad a la varicela, el sarampión y algunas otras enfermedades dura toda la vida. La inmunidad a muchas enfermedades eventualmente desaparece. La respuesta del sistema inmunológico a algunas enfermedades, como el dengue , empeora contraproducentemente la siguiente infección ( potenciación dependiente de anticuerpos ). [7]
En 2019, los investigadores todavía están tratando de descubrir por qué algunas vacunas producen inmunidad de por vida, mientras que la eficacia de otras se reduce a cero en menos de 30 años (para las paperas) o menos de seis meses (para la gripe H3N2 ). [8]
La invención evolutiva de las células T y B de memoria está muy extendida; sin embargo, las condiciones necesarias para desarrollar esta costosa adaptación son específicas. En primer lugar, para desarrollar la memoria inmunitaria, el coste inicial de la maquinaria molecular debe ser alto y exigirá pérdidas en otras características del huésped. En segundo lugar, los organismos de vida media o larga tienen mayores posibilidades de desarrollar dicho aparato. El coste de esta adaptación aumenta si el huésped tiene una esperanza de vida media, ya que la memoria inmunitaria debe ser efectiva en etapas más tempranas de la vida. [9]
Además, los modelos de investigación muestran que el medio ambiente desempeña un papel esencial en la diversidad de células de memoria en una población. La comparación de la influencia de múltiples infecciones en una enfermedad específica en comparación con la diversidad de enfermedades de un entorno proporciona evidencia de que los grupos de células de memoria acumulan diversidad en función del número de patógenos individuales expuestos, incluso a costa de la eficiencia cuando se enfrentan a patógenos más comunes. Las personas que viven en entornos aislados, como las islas, tienen una población menos diversa de células de memoria, que, sin embargo, presentan respuestas inmunitarias más sólidas. Esto indica que el medio ambiente desempeña un papel importante en la evolución de las poblaciones de células de memoria. [10]
La memoria inmunitaria previamente adquirida puede verse agotada por el sarampión en niños no vacunados, dejándolos expuestos al riesgo de infección por otros patógenos en los años posteriores a la infección. [11]
Las células B de memoria son células plasmáticas capaces de producir anticuerpos durante un largo periodo de tiempo. A diferencia de las células B ingenuas que participan en la respuesta inmunitaria primaria , la respuesta de las células B de memoria es ligeramente diferente. La célula B de memoria ya ha experimentado expansión clonal , diferenciación y maduración de afinidad , por lo que es capaz de dividirse varias veces más rápido y producir anticuerpos con una afinidad mucho mayor (especialmente IgG ). [1]
Por el contrario, la célula plasmática ingenua está completamente diferenciada y no puede ser estimulada por el antígeno para dividirse o aumentar la producción de anticuerpos. La actividad de las células B de memoria en los órganos linfáticos secundarios es máxima durante las primeras 2 semanas después de la infección . Posteriormente, después de 2 a 4 semanas, su respuesta disminuye. Después de la reacción del centro germinal, las células plasmáticas de memoria se ubican en la médula ósea , que es el sitio principal de producción de anticuerpos dentro de la memoria inmunológica. [12]
Las células T de memoria pueden ser tanto CD4+ como CD8+ . Estas células T de memoria no requieren una mayor estimulación antigénica para proliferar ; por lo tanto, no necesitan una señal a través del MHC. [13] Las células T de memoria se pueden dividir en dos grupos funcionalmente distintos según la expresión del receptor de quimiocina CCR7 . Esta quimiocina indica la dirección de la migración a los órganos linfáticos secundarios . Las células T de memoria que no expresan CCR7 (estas son CCR7-) tienen receptores para migrar al sitio de inflamación en el tejido y representan una población de células efectoras inmediatas. Estas células se denominaron células T efectoras de memoria (T EM ). Después de una estimulación repetida, producen grandes cantidades de IFN-γ , IL-4 e IL-5 . Por el contrario, las células T de memoria CCR7+ carecen de función proinflamatoria y citotóxica , pero tienen receptores para la migración a los ganglios linfáticos . Estas células se denominaron células T de memoria central (T CM ). Estimulan eficazmente las células dendríticas y, después de una estimulación repetida, pueden diferenciarse en células T de memoria efectoras CCR7-. Ambas poblaciones de estas células de memoria se originan a partir de células T ingenuas y permanecen en el cuerpo durante varios años después de la inmunización inicial . [14]
Las técnicas experimentales utilizadas para estudiar estas células incluyen la medición de la proliferación celular estimulada por antígenos y la liberación de citocinas, la tinción con multímeros de péptidos-MHC o el uso de un ensayo de marcador inducido por activación (AIM). [15]
Se ha observado que muchos invertebrados , como especies de caracoles de agua dulce , crustáceos copépodos y tenias, activan la memoria inmunitaria innata para instigar una respuesta inmunitaria más eficiente ante un segundo encuentro con patógenos específicos, a pesar de carecer de una rama adaptativa del sistema inmunitario. [3] Los ratones deficientes en RAG1 sin células T y B funcionales pudieron sobrevivir a la administración de una dosis letal de Candida albicans cuando se expusieron previamente a una cantidad mucho menor, lo que demuestra que los vertebrados también conservan esta capacidad. [4] A pesar de no tener la capacidad de fabricar anticuerpos como el sistema inmunitario adaptativo , el sistema inmunitario innato también tiene propiedades de memoria inmunitaria. La memoria inmunitaria innata (inmunidad entrenada) se define como una reprogramación funcional a largo plazo de las células inmunitarias innatas evocada por insultos exógenos o endógenos y que conduce a una respuesta alterada hacia un segundo desafío después de regresar a un estado no activado. [16]
Cuando las células inmunes innatas reciben una señal de activación; por ejemplo, a través del reconocimiento de PAMP con PRR , comienzan la expresión de genes proinflamatorios, inician una respuesta inflamatoria y experimentan una reprogramación epigenética. Después de la segunda estimulación, la activación de la transcripción es más rápida y más robusta. [17] Se informó de memoria inmunológica en monocitos , macrófagos , células NK , células ILC1 , ILC2 e ILC3 . [18] [17] Al mismo tiempo, algunas células no inmunes, por ejemplo, células madre epiteliales en tejidos de barrera o fibroblastos , cambian su estado epigenético y responden de manera diferente después de un ataque de cebado. [19]
En el estado estacionario, las células no estimuladas tienen actividades biosintéticas reducidas y una cromatina más condensada con una transcripción génica reducida. La interacción de PAMP exógenos ( β-glucano , péptido de muramilo ) o DAMP endógenos ( LDL oxidada , ácido úrico ) con PRR inicia una respuesta celular. Las cascadas de señalización intracelular desencadenadas conducen a la regulación positiva de las vías metabólicas como la glucólisis , el ciclo de Krebs y el metabolismo de los ácidos grasos . Un aumento de la actividad metabólica proporciona a las células energía y componentes básicos, que son necesarios para la producción de moléculas de señalización como las citocinas y las quimiocinas . [17]
La transducción de señales cambia las marcas epigenéticas y aumenta la accesibilidad de la cromatina, para permitir la unión de factores de transcripción e iniciar la transcripción de genes relacionados con la inflamación. Existe una interacción entre el metabolismo y los cambios epigenéticos porque algunos metabolitos como el fumarato y el acetil-CoA pueden activar o inhibir las enzimas involucradas en la remodelación de la cromatina . [16] Una vez que el estímulo cesa, no hay necesidad de producir factores inmunes y su expresión en las células inmunes se termina. Varias modificaciones epigenéticas creadas durante la estimulación permanecen. La reconexión epigenética característica en las células entrenadas es la acumulación de H3K4me3 en los promotores de genes inmunes y el aumento de H3k4me1 y H3K27ac en los potenciadores. Además, el metabolismo celular no regresa al estado anterior a la estimulación, y las células entrenadas permanecen en un estado preparado. Este estado puede durar desde semanas hasta varios meses y puede transmitirse a las células hijas. La estimulación secundaria induce una nueva respuesta, que es más rápida y más fuerte. [16] [17]
La memoria inmunitaria aporta una importante ventaja evolutiva cuando el organismo se enfrenta a infecciones repetidas. La inflamación es muy costosa y una mayor eficacia de la respuesta acelera la eliminación de patógenos y evita daños en el propio tejido del huésped. La memoria inmunitaria adaptativa clásica evolucionó en vertebrados con mandíbulas y en peces sin mandíbulas ( lamprea ), que representan aproximadamente solo el 1% de los organismos vivos. Por lo tanto, se ha informado de alguna forma de memoria inmunitaria en otras especies. En plantas e invertebrados, se puede observar una cinética más rápida, una mayor magnitud de la respuesta inmunitaria y una mejor tasa de supervivencia después de encuentros con infecciones secundarias. La memoria inmunitaria es común en la gran mayoría de la biodiversidad de la Tierra. [20]
Se ha propuesto que la memoria inmunitaria en la inmunidad innata y adaptativa representa un continuo evolutivo en el que primero se desarrolló una respuesta inmunitaria más robusta, mediada por la reprogramación epigenética. Por el contrario, la especificidad a través de receptores específicos de antígenos evolucionó más tarde en algunos vertebrados. [21]