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Complejo proteico de membrana del retículo endoplasmático

El complejo de proteína de membrana del retículo endoplasmático ( EMC ) es una posible (co-)chaperona de proteína de membrana residente en el retículo endoplasmático . [1] El EMC se conserva evolutivamente en eucariotas (animales, plantas y hongos), y su aparición inicial podría remontarse al último ancestro común eucariota (LECA). [2] Aún quedan muchos aspectos de la biología y la función molecular del mEMC por estudiar.

Composición y estructura

El complejo EMC consta de hasta 10 subunidades (EMC1 - EMC4, MMGT1, EMC6 - EMC10), de las cuales solo dos (EMC8/9) son proteínas homólogas. [3] [2] Se predice que siete de cada diez subunidades (EMC1, EMC3, EMC4, MMMGT1, EMC6, EMC7, EMC10) contienen al menos un dominio transmembrana (TMD), mientras que EMC2, EMC8 y EMC9 no contienen ningún dominio transmembrana previsto, por lo que es probable que interactúen con el resto del complejo EMC en la cara citosólica del retículo endoplasmático (RE). Se cree que las proteínas EMC están presentes en el complejo maduro en una estequiometría 1:1. [4] [5]

Estructura primaria de la subunidad

La mayoría de las proteínas EMC (EMC1/3/4/MMGT1/6/7/10) contienen al menos un TMD previsto. EMC1, EMC7 y EMC10 contienen una secuencia señal N-terminal .

Compatibilidad electromagnética 1

EMC1, también conocido como KIAA0090 , contiene un único TMD (aa 959-979) y repeticiones similares a la pirroloquinolina quinona (PQQ) (aa 21-252), que podrían formar un dominio de hélice β . [6] [7] El TMD es parte de un dominio más grande (DUF1620). [8] [7] Las funciones de los dominios PQQ y DUF1620 en EMC1 aún deben determinarse.

Compatibilidad electromagnética 2

EMC2 ( TTC35 ) alberga tres repeticiones de tetratricopéptidos (TPR1/2/3). Se ha demostrado que los TPR median las interacciones proteína-proteína y se pueden encontrar en una gran variedad de proteínas de diversas funciones. [9] [10] [11] Se desconoce la función de los TPR en EMC2.

EMC8 y EMC9

EMC8 y EMC9 muestran una marcada identidad de secuencia (44,72 %) a nivel de aminoácidos. Ambas proteínas son miembros de la familia UPF0172, un miembro de la cual (por ejemplo, TLA1) está involucrado en la regulación del tamaño de la antena de la clorofila-a . [12] [13] [14]

Modificaciones postraduccionales

Varias subunidades de la EMC de mamíferos (mEMC) se modifican postraduccionalmente. EMC1 contiene tres sitios de N-glicosilación previstos en las posiciones 370, 818 y 913. [6] EMC10 presenta un motivo de consenso de N-glicosilación previsto en la posición 182.

Conservación evolutiva

Las proteínas EMC se conservan evolutivamente en eucariotas . [2] No se han reportado homólogos en procariotas . Por lo tanto, se ha sugerido que la EMC tiene sus raíces evolutivas en el último ancestro común eucariota ( LECA ). [2]

Función

Plegamiento y degradación de proteínas en el RE

El EMC se identificó por primera vez en una pantalla genética en levadura para factores involucrados en el plegamiento de proteínas en el RE. [1] En consecuencia, la eliminación de subunidades individuales de EMC se correlaciona con la inducción de una respuesta de estrés del RE en varios organismos modelo. [1] [15] [16] Sin embargo, vale la pena señalar que en células de osteosarcoma humano (células U2OS), la eliminación de EMC6 no parece causar estrés del RE. [17] [18] Cuando se sobreexpresan, se ha descubierto que varias subunidades del ortólogo de EMC de mamíferos (mEMC) interactúan físicamente con los componentes de ERAD (UBAC2, DER1 , DER2) [3] Las pantallas genéticas en levadura han demostrado que las subunidades de EMC se enriquecen junto con los genes ERAD. [19] [20] En conjunto, estos hallazgos implican un papel del mEMC en la homeostasis de proteínas.

Acompañante

Maduración de proteínas de membrana politópicas

Varias líneas de evidencia implican al EMC en la promoción de la maduración de proteínas de membrana politópicas. El EMC es necesario para insertar de manera correcta y eficiente el primer dominio transmembrana (también llamado ancla de señal) de los receptores acoplados a proteína G (GPCR), como el receptor beta-adrenérgico. [21] Las características determinantes de los dominios transmembrana que favorecen la participación del EMC parecen ser la hidrofobicidad moderada y la distribución ambigua de las cargas que flanquean el TMD.

El espectro de sustratos de la EMC parece extenderse más allá de los GPCR. Las propiedades unificadoras de los supuestos clientes de la EMC son la presencia de dominios transmembrana inusualmente hidrófilos que contienen residuos cargados. [22] Sin embargo, faltan detalles mecanísticos de cómo la EMC ayuda a orientar e insertar esos dominios transmembrana problemáticos. En muchos casos, la evidencia que implica a la EMC en la biogénesis de una determinada proteína consiste en la codepleción cuando se alteran las sustancias individuales de la EMC.

A continuación se enumeran varios posibles clientes de EMC, pero la forma en que EMC los contrata y si dependen directa o indirectamente de EMC merece una investigación más profunda:

La pérdida de la función de la EMC desestabiliza la enzima esterol-O-aciltransferasa 1 (SOAT1) y, junto con la omisión de la biogénesis de la escualeno sintasa (SQS), ayuda a mantener la homeostasis del colesterol celular. [23] La SOAT1 es una enzima obligatoria para el almacenamiento y la desintoxicación del colesterol celular. En el caso de la SQS, una enzima que controla el paso de compromiso en la biosíntesis del colesterol, se ha demostrado que la EMC es suficiente para su integración en los liposomas in vitro . [24]

El agotamiento de EMC6 y proteínas EMC adicionales reduce la expresión de la superficie celular de los receptores nicotínicos de acetilcolina en C. elegans . [15]

Se ha observado que la supresión de EMC2 se correlaciona con niveles reducidos de CFTRΔF508 . [25] EMC2 contiene tres dominios de repetición de tetratricopéptidos (TRP). Se ha demostrado que los TRP median la interacción proteína-proteína y se pueden encontrar en co-chaperonas de Hsp90 . Por lo tanto, es concebible un papel de EMC2 en la mediación de interacciones con chaperonas citosólicas, pero aún queda por demostrar.

La pérdida de subunidades EMC en D. melanogaster se correlaciona con una expresión fuertemente reducida en la superficie celular de la rodopsina -1 (Rh1), un importante receptor de luz politópico en la membrana plasmática. [16]

En la levadura, la EMC se ha visto implicada en defectos de maduración o tráfico del sustrato modelo politópico Mrh1p-GFP. [26]

Recientemente, estudios estructurales y funcionales han identificado una función holdasa para la EMC en el ensamblaje y maduración del canal de calcio dependiente de voltaje Ca V 1.2. [27]

Proteínas de inserción en el RE

Se ha demostrado que el EMC participa en una vía que media la integración de la membrana de proteínas ancladas a la cola que contienen dominios transmembrana inusualmente hidrófilos o anfifáticos. [24] Esta vía parece operar en paralelo a la vía de orientación Get/Trc40 convencional.

Otras funciones sugeridas

Anclaje mitocondrial

En S. cerevisiae , Lahiri y sus colegas han informado que el EMC constituye un complejo de anclaje entre el RE y las mitocondrias . [28] La aposición cercana de ambos orgánulos es un prerrequisito para la biosíntesis de fosfatidilcolina (PS) en la que la fosfatidilserina (PS) se importa desde el RE a las mitocondrias, y esto fue propuesto previamente como evidencia de una unión de membrana entre estos dos orgánulos por Jean Vance . [29] [30] Se ha demostrado que la interrupción del EMC por la eliminación genética de múltiples de sus subunidades reduce la unión del RE a las mitocondrias y perjudica la transferencia de fosfatidilserina (PS) desde el RE. [28]

Formación del autofagosoma

EMC6 interactúa con la pequeña GTPasa RAB5A y Beclin-1 , reguladores de la formación de autofagosomas . [17] [18] Esta observación sugiere que mEMC, y no solo EMC6, podría estar involucrado en la regulación de Rab5A y BECLIN-1. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente a la modulación propuesta de la formación de autofagosomas aún debe establecerse.

Implicación en la enfermedad

El mEMC se ha visto implicado repetidamente en una variedad de patologías, entre ellas la susceptibilidad de las células a infecciones virales, cáncer y un síndrome congénito de discapacidad física y mental grave. Ninguna de estas patologías parece estar relacionada con la interrupción de una única vía molecular que podría estar regulada por el mEMC. En consecuencia, la participación del mEMC en estas patologías tiene un uso limitado para definir la función primaria de este complejo.

Como factor huésped en infecciones virales

Los análisis genéticos a gran escala implican varias subunidades de mEMC en la modulación de la patogenicidad de flavivirus como el virus del Nilo Occidental (WNV), el virus Zika (ZV), el virus de la fiebre del dengue (DFV) y el virus de la fiebre amarilla (YFV). [20] [31] En particular, la pérdida de varias subunidades de mEMC (por ejemplo, EMC2, EMC3) conduce a la inhibición de la muerte celular inducida por WNV. Sin embargo, WNV todavía pudo infectar y proliferar en células que carecían de subunidades EMC. [20] Los autores hicieron una observación similar del papel de mEMC en la capacidad de matar células del virus de la encefalitis de San Luis . La causa subyacente de la resistencia de las células deficientes en EMC2/3 a la citotoxicidad inducida por WNV sigue siendo esquiva.

Cáncer

La desregulación de subunidades individuales de mEMC se correlaciona con la gravedad de ciertos tipos de cáncer. La expresión de h HSS1, una variante de empalme secretada de EMC10 (HSM1), reduce la proliferación y migración de líneas celulares de glioma. [32]

Se ha descubierto que la sobreexpresión de EMC6 reduce la proliferación celular de células de glioblastoma in vitro e in vivo , mientras que su agotamiento mediado por ARNi tiene el efecto opuesto. [18] Esto indica que el mEMC asume una o más funciones importantes en las células cancerosas para establecer un tumor maligno.

Patologías

Las mutaciones en el gen EMC1 se han asociado con distrofia retiniana y un fenotipo de enfermedad sistémica grave que incluye retraso del desarrollo, atrofia cerebelosa, escoliosis e hipotonía . [33]

De manera similar, una mutación sin sentido homocigótica (c.430G>A, p.Ala144Thr) dentro del gen EMC1 se ha correlacionado con el desarrollo de distrofia retiniana. [34]

Aunque se ha mapeado un conjunto de mutaciones causantes de enfermedades en EMC1, aún queda por estudiar su efecto sobre la función y la estructura de EMC1.

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