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Meduloblastoma

El meduloblastoma es un tipo común de cáncer cerebral primario en niños. Se origina en la parte del cerebro que está hacia atrás y hacia abajo, en el piso del cráneo, en el cerebelo , o fosa posterior . [3]

El cerebro se divide en dos partes principales, el cerebelo más grande en la parte superior y el cerebelo más pequeño debajo hacia la parte posterior. Están separados por una membrana llamada tienda de campaña . Los tumores que se originan en el cerebelo o en la región circundante debajo de la tienda se denominan, por tanto, infratentoriales .

Históricamente, los meduloblastomas se han clasificado como un tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), pero ahora se sabe que el meduloblastoma es distinto de los PNET supratentoriales y ya no se consideran entidades similares. [4]

Los meduloblastomas son tumores invasivos de rápido crecimiento que, a diferencia de la mayoría de los tumores cerebrales, se diseminan a través del líquido cefalorraquídeo y con frecuencia metastatizan en diferentes lugares a lo largo de la superficie del cerebro y la médula espinal. La metástasis hasta la cola de caballo en la base de la médula espinal se denomina "metástasis en gota".

La tasa de supervivencia relativa acumulada para todos los grupos de edad y el seguimiento histológico fue del 60%, 52% y 47% a los 5, 10 y 20 años, respectivamente, y los niños obtuvieron mejores resultados que los adultos. [5]

Signos y síntomas

Los signos y síntomas se deben principalmente al aumento secundario de la presión intracraneal debido al bloqueo del cuarto ventrículo y los tumores suelen estar presentes durante 1 a 5 meses antes de que se realice el diagnóstico. Por lo general, el niño se vuelve apático, con episodios repetidos de vómitos y dolor de cabeza matutino, lo que puede llevar a un diagnóstico erróneo de enfermedad gastrointestinal o migraña . [6] Poco después, el niño desarrollará marcha tambaleante, ataxia troncal , caídas frecuentes, diplopía , papiledema y parálisis del sexto par craneal . También son frecuentes el vértigo posicional y el nistagmo , y puede haber pérdida sensitiva facial o debilidad motora. Los ataques de descerebración aparecen en etapas avanzadas de la enfermedad.

Las metástasis extraneurales al resto del cuerpo son raras y cuando ocurren, es en el contexto de una recaída, más comúnmente en la era previa a la quimioterapia de rutina.

Patogénesis

Los meduloblastomas suelen encontrarse en las proximidades del cuarto ventrículo, entre el tronco del encéfalo y el cerebelo. Los tumores con apariencia y características similares se originan en otras partes del cerebro, pero no son idénticos al meduloblastoma. [7]

Aunque se cree que los meduloblastomas se originan a partir de células inmaduras o embrionarias en su etapa más temprana de desarrollo, la célula de origen depende del subgrupo de meduloblastoma. Los tumores WNT se originan en el labio rómbico inferior del tronco del encéfalo, mientras que los tumores SHH se originan en la capa granular externa. [8]

Actualmente, se cree que los meduloblastomas surgen de células madre cerebelosas a las que se les ha impedido dividirse y diferenciarse en sus tipos de células normales. Esto explica las variantes histológicas observadas en la biopsia. Tanto las formaciones de pseudorosetas perivasculares como las de Homer Wright son muy características de los meduloblastomas y se observan hasta en la mitad de los casos. [9] Se puede observar la clásica roseta con células tumorales alrededor de una luz central. [10]

En el pasado, el meduloblastoma se clasificaba mediante histología, pero los estudios genómicos integrados han revelado que el meduloblastoma se compone de cuatro variantes moleculares y clínicas distintas denominadas WNT/β-catenina, Sonic Hedgehog , Grupo 3 y Grupo 4. [11] De estos subgrupos , los pacientes WNT tienen un pronóstico excelente y los pacientes del grupo 3 tienen un pronóstico pobre. Además, un empalme alternativo específico de un subgrupo confirma aún más la existencia de subgrupos distintos y resalta la heterogeneidad transcripcional entre los subgrupos. [12] La amplificación de la vía Sonic Hedgehog es el subgrupo mejor caracterizado, ya que el 25% de los tumores humanos tienen mutaciones en los genes Patched, Sufu (supresor de homólogo fusionado), Smoothened u otros en esta vía. [13] [14] Los meduloblastomas también se observan en el síndrome de Gorlin y en el síndrome de Turcot . Se identificaron mutaciones recurrentes en los genes CTNNB1 , PTCH1 , MLL2 , SMARCA4 , DDX3X , CTDNEP1 , KDM6A y TBR1 en personas con meduloblastoma. [15] Otras vías alteradas en algunos meduloblastomas incluyen las vías de señalización MYC , Notch , BMP y TGF-β . [13] [14] [6] [16] [17] [18] [19] [3] [ citas excesivas ]

Diagnóstico

El tumor es distintivo en la resonancia magnética potenciada en T1 y T2 con realce heterogéneo y una ubicación típica adyacente al cuarto ventrículo y extensión hacia él. Histológicamente, el tumor es sólido, de color rosa grisáceo y está bien circunscrito. El tumor es muy celular, con alta actividad mitótica , poco citoplasma y tendencia a formar racimos y rosetas.

El sistema de estadificación de Chang se puede utilizar para realizar el diagnóstico. [20]

El perfil de metilación del ADN del meduloblastoma permite una subclasificación sólida y una mejor predicción de resultados mediante biopsias fijadas con formalina. [21]

El diagnóstico correcto de meduloblastoma puede requerir descartar un tumor rabdoide teratoide atípico . [22]

Tratamiento

El tratamiento comienza con la extirpación quirúrgica máxima del tumor. La adición de radiación a todo el neuroeje y quimioterapia puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad. Esta combinación puede permitir una supervivencia de 5 años en más del 80% de los casos. Alguna evidencia indica que la irradiación con haz de protones reduce el impacto de la radiación en las áreas coclear y cardiovascular y reduce los efectos cognitivos tardíos de la irradiación craneal. [23] [24]

La presencia de características desmoplásicas como la formación de tejido conectivo ofrece un mejor pronóstico. El pronóstico es peor si el niño tiene menos de 3 años, el grado de resección es inadecuado o si se produce diseminación del LCR, espinal, supratentorial o sistémica. La demencia después de la radioterapia y la quimioterapia es un resultado común que aparece entre dos y cuatro años después del tratamiento. Los efectos secundarios del tratamiento con radiación pueden incluir deterioro cognitivo, enfermedades psiquiátricas, retraso del crecimiento óseo, pérdida de audición y alteración endocrina. [3] [6] [16] El aumento de la presión intracraneal se puede controlar con corticosteroides o una derivación ventriculoperitoneal . Un enfoque para monitorear el desarrollo del tumor y la respuesta al tratamiento mediante biopsia líquida es prometedor, pero sigue siendo un desafío. [25]

Quimioterapia

La quimioterapia se utiliza a menudo como parte del tratamiento. Sin embargo, la evidencia de beneficio no está clara hasta 2013. [26] Se utilizan algunos regímenes quimioterapéuticos diferentes para el meduloblastoma; la mayoría implica una combinación de lomustina , cisplatino , carboplatino , vincristina o ciclofosfamida . En pacientes más jóvenes (menos de 3 a 4 años de edad), la quimioterapia puede retrasar o, en algunos casos, incluso eliminar, la necesidad de radioterapia. Sin embargo, tanto la quimioterapia como la radioterapia suelen tener efectos tóxicos a largo plazo, incluidos retrasos en el desarrollo físico y cognitivo, mayor riesgo de segundos cánceres y mayores riesgos de enfermedades cardíacas. [27] [28]

Resultados

El cariotipo basado en matrices de 260 meduloblastomas dio como resultado los siguientes subgrupos clínicos según perfiles citogenéticos: [29]

El perfil transcripcional muestra la existencia de cuatro subgrupos principales (Wnt, Shh, Grupo 3 y Grupo 4). [11]

Supervivencia

La tasa histórica de supervivencia relativa acumulada para todos los grupos de edad y seguimiento histológico fue del 60%, 52% y 47% a los 5 años, 10 años y 20 años, respectivamente. Los pacientes diagnosticados con meduloblastoma o PNET tienen 50 veces más probabilidades de morir que un miembro compatible de la población general. Las tasas de supervivencia relativa a 5 años basadas en la población (SEER) indicaron un 69 % en general: un 72 % en niños (1 a 9 años) y un 67 % en adultos (más de 20 años). La tasa de supervivencia a 20 años es del 51% en los niños. Los niños y los adultos tienen diferentes perfiles de supervivencia; a los adultos les va peor que a los niños sólo después del cuarto año después del diagnóstico (después de controlar el aumento de la mortalidad básica). Antes del cuarto año, las probabilidades de supervivencia son casi idénticas. [5] Las secuelas a largo plazo del tratamiento estándar incluyen disfunción hipotalámica-pituitaria y tiroidea y deterioro intelectual. Los déficits hormonales e intelectuales creados por estas terapias provocan un deterioro significativo de los supervivientes. [30] [ fuente autoeditada? ]

En los estudios clínicos actuales, los pacientes se dividen en grupos de riesgo bajo, estándar y alto:

Epidemiología

Los meduloblastomas afectan a poco menos de dos personas por millón al año y afectan a los niños 10 veces más que a los adultos. [36] El meduloblastoma es el segundo tumor cerebral más frecuente en niños después del astrocitoma pilocítico [37] y el tumor cerebral maligno más común en niños, y comprende el 14,5 % de los tumores cerebrales recién diagnosticados. [38] En adultos, el meduloblastoma es poco común y comprende menos del 2% de las neoplasias malignas del SNC. [39]

La tasa de nuevos casos de meduloblastoma infantil es mayor en hombres (62%) que en mujeres (38%), una característica que no se observa en adultos. [36] [40] El meduloblastoma y otros PNET son más prevalentes en niños más pequeños que en niños mayores. Aproximadamente el 40 % de los pacientes con meduloblastoma se diagnostican antes de los cinco años, el 31 % tiene entre 5 y 9 años, el 18,3 % tiene entre 10 y 14 años y el 12,7 % tiene entre 15 y 19 años. [41 ]

Modelos de investigación

Utilizando la transferencia genética del antígeno T grande SV40 en células precursoras neuronales de ratas, se estableció un modelo de tumor cerebral. Los PNET eran histológicamente indistinguibles de sus homólogos humanos y se han utilizado para identificar nuevos genes implicados en la carcinogénesis de tumores cerebrales humanos. [42] El modelo se usó para confirmar que p53 es uno de los genes involucrados en los meduloblastomas humanos, pero dado que solo alrededor del 10 % de los tumores humanos mostraron mutaciones en ese gen, el modelo se puede usar para identificar los otros socios de unión de SV40 Large. Antígeno T, distinto de p53 . [43] [44] En un modelo de ratón, la frecuencia alta de meduloblastoma parece ser causada por la regulación negativa de Cxcl3, siendo Cxcl3 inducido por Tis21 . [45] Consistentemente, el tratamiento con Cxcl3 previene completamente el crecimiento de lesiones de meduloblastoma en un modelo de ratón de meduloblastoma tipo Shh. [46] Por lo tanto, CXCL3 es un objetivo para la terapia del meduloblastoma.

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enlaces externos