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Mediador (coactivador)

Diagrama de mediador con módulo de quinasa dependiente de ciclina.

El mediador es un complejo multiproteico que funciona como coactivador transcripcional en todos los eucariotas . Fue descubierto en 1990 en el laboratorio de Roger D. Kornberg , ganador del Premio Nobel de Química en 2006 . [1] [2] Los complejos mediadores [a] interactúan con factores de transcripción y la ARN polimerasa II . La función principal de los complejos mediadores es transmitir señales desde los factores de transcripción a la polimerasa. [3]

Los complejos mediadores son variables a nivel evolutivo, compositivo y conformacional. [3] La primera imagen muestra sólo una "instantánea" de lo que podría estar compuesto por un complejo mediador en particular, [b] pero ciertamente no representa con precisión la conformación del complejo in vivo . Durante la evolución, el mediador se ha vuelto más complejo. Se cree que la levadura Saccharomyces cerevisiae (un eucariota simple ) tiene hasta 21 subunidades en el mediador central (excluyendo el módulo CDK), mientras que los mamíferos tienen hasta 26.

Las subunidades individuales pueden estar ausentes o reemplazadas por otras subunidades en diferentes condiciones. Además, hay muchas regiones intrínsecamente desordenadas en las proteínas mediadoras, que pueden contribuir a la flexibilidad conformacional observada con y sin otras proteínas o complejos proteicos unidos. En la segunda figura se muestra un modelo más realista de un complejo mediador sin el módulo CDK. [4]

El complejo mediador es necesario para la transcripción exitosa por la ARN polimerasa II. Se ha demostrado que el mediador establece contactos con la polimerasa en el complejo de preiniciación de la transcripción . [3] En la figura de la izquierda se muestra un modelo reciente que muestra la asociación de la polimerasa con el mediador en ausencia de ADN. [4] Además de la ARN polimerasa II, el mediador también debe asociarse con factores de transcripción y ADN. En la figura de la derecha se muestra un modelo de tales interacciones. [5] Tenga en cuenta que las diferentes morfologías del mediador no significan necesariamente que uno de los modelos sea correcto; más bien, esas diferencias pueden reflejar la flexibilidad del mediador cuando interactúa con otras moléculas. [c] Por ejemplo, después de unirse al potenciador y al promotor central, el complejo mediador sufre un cambio de composición en el que el módulo de quinasa se disocia del complejo para permitir la asociación con la ARN polimerasa II y la activación transcripcional. [6]

El complejo Mediador se encuentra dentro del núcleo celular . Es necesario para la transcripción exitosa de casi todos los promotores de genes de clase II en levadura. [7] Funciona de la misma manera en los mamíferos. El mediador funciona como coactivador y se une al dominio C-terminal de la holoenzima de la ARN polimerasa II , actuando como un puente entre esta enzima y los factores de transcripción . [8]

Estructura

Arquitectura compleja mediadora centrada en el "spline" desordenado de Med 14 [9]

El complejo mediador de levadura es aproximadamente tan masivo como una pequeña subunidad de un ribosoma eucariota . El mediador de la levadura está compuesto por 25 subunidades, mientras que los complejos mediadores de los mamíferos son ligeramente más grandes. [3] El mediador se puede dividir en 4 partes principales: la cabeza, el medio, la cola y el módulo de quinasa CDK8 asociado transitoriamente. [10]

Las subunidades mediadoras tienen muchas regiones intrínsecamente desordenadas llamadas "splines", que pueden ser importantes para permitir los cambios estructurales del mediador que cambian la función del complejo. [3] [d] La figura muestra cómo las estrías de la subunidad Med 14 conectan una gran parte del complejo y al mismo tiempo permiten flexibilidad. [4] [e]

Se han encontrado o producido complejos mediadores que carecen de una subunidad. Estos mediadores más pequeños todavía pueden funcionar normalmente en alguna actividad, pero carecen de otras capacidades. [3] Esto indica una función algo independiente de algunas de las subunidades, aunque forman parte de un complejo más grande.

Otro ejemplo de variabilidad estructural se observa en los vertebrados, en los que 3 parálogos de subunidades del módulo de quinasa dependiente de ciclina han evolucionado mediante 3 eventos de duplicación de genes independientes seguidos de divergencia de secuencia. [3]

Modelo estructural mediador [9]

Existe un informe de que el mediador forma asociaciones estables con un tipo particular de ARN no codificante , el ncRNA-a. [11] [f] También se ha demostrado que estas asociaciones estables regulan la expresión genética in vivo y se previenen mediante mutaciones en MED12 que producen la enfermedad humana síndrome FG . [11] Por lo tanto, la estructura de un complejo mediador puede aumentarse mediante ARN y factores de transcripción proteicos. [3]

Función

Modelo estructural de la cola y la mitad del mediador unido a la ARN polimerasa II [9]

El mediador se descubrió originalmente porque era importante para la función de la ARN polimerasa II, pero tiene muchas más funciones que solo interacciones en el sitio de inicio de la transcripción. [3]

Complejo de iniciación del núcleo mediador-ARN polimerasa II

El mediador es un componente crucial para el inicio de la transcripción. El mediador interactúa con el complejo de preiniciación, compuesto por ARN polimerasa II y factores de transcripción generales TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF y TFIIH para estabilizar e iniciar la transcripción. [12] Los estudios de los contactos Mediador-RNA Pol II en levaduras en ciernes han enfatizado la importancia de los contactos TFIIB-Mediador en la formación del complejo. Se han demostrado interacciones de Mediator con TFIID en el complejo de iniciación. [10]

Se aclaró la estructura de un mediador central (cMed) que está asociado con un complejo central de preiniciación. [12]

síntesis de ARN

El complejo de preiniciación, que contiene un mediador, factores de transcripción, un nucleosoma [13] [14] [g] y ARN polimerasa II, es importante para posicionar la polimerasa para el inicio de la transcripción. Antes de que pueda ocurrir la síntesis de ARN, la polimerasa debe disociarse del mediador. Esto parece lograrse mediante la fosforilación de parte de la polimerasa por una quinasa. Es importante destacar que los factores mediadores y de transcripción no se disocian del ADN en el momento en que la polimerasa comienza la transcripción. Más bien, el complejo permanece en el promotor para reclutar otra ARN polimerasa para comenzar otra ronda de transcripción. [3] [h]

Existe cierta evidencia que sugiere que el mediador en una levadura participa en la regulación de las transcripciones de ARNt de la ARN polimerasa III (Pol III) [15] . En apoyo de esa evidencia, un informe independiente mostró una asociación específica del mediador con Pol III en Saccharomyces cerevisiae . [16] Esos autores también informaron asociaciones específicas con la ARN polimerasa I y las proteínas involucradas en el alargamiento de la transcripción y el procesamiento del ARN, lo que respalda otra evidencia de la participación del mediador en el alargamiento y el procesamiento. [dieciséis]

organización de la cromatina

El mediador participa en el "bucle" de la cromatina , que acerca físicamente regiones distantes de un cromosoma. [3] El ncRNA-a mencionado anteriormente [11] está involucrado en dicho bucle. [i] Los ARN potenciadores (ARNe) pueden funcionar de manera similar. [3]

Además del bucle de la eucromatina , el mediador parece estar implicado en la formación o mantenimiento de la heterocromatina en los centrómeros y los telómeros . [3]

Transducción de señales

La señalización de TGFβ en la membrana celular da como resultado 2 vías intracelulares diferentes . Uno de ellos depende de MED15, [j] mientras que el otro es independiente de MED15. [17] Tanto en células humanas como en Caenorhabditis elegans , MED15 participa en la homeostasis de los lípidos a través de la vía que involucra las SREBP [18] En la planta modelo Arabidopsis thaliana , el ortólogo de MED15 es necesario para la señalización de la hormona vegetal ácido salicílico, [19] mientras que MED25 es necesario para la activación transcripcional de jasmonato y respuestas de señalización de sombra. [20] [21] [22] Dos componentes del módulo CDK (MED12 y MED13) están involucrados en la vía de señalización Wnt [3] MED23 está involucrado en la vía RAS / MAPK/ERK [3] Esta revisión abreviada muestra la versatilidad de subunidades mediadoras individuales, y conduce a la idea de que el mediador es un punto final de las vías de señalización. [3]

enfermedad humana

Se ha revisado la participación del mediador en diversas enfermedades humanas. [23] [24] [25] [26] [27] [ 28] [29 ] [30] [ 31] [32] [33] Dado que la inhibición de una interacción de una vía de señalización que causa una enfermedad con una subunidad de mediador puede Aunque no inhiben la transcripción general necesaria para el funcionamiento normal, las subunidades mediadoras son candidatos atractivos para fármacos terapéuticos. [3]

Interacciones

Interactoma mediador en Saccharomyces cerevisiae [16]

Un método que emplea una lisis celular muy suave en levadura seguida de coinmunoprecipitación con un anticuerpo contra una subunidad mediadora (Med 17) ha confirmado casi todas las interacciones previamente informadas o predichas y ha revelado muchas interacciones específicas previamente insospechadas de varias proteínas con el mediador. [dieciséis]

MED 1

La red de interacción de la proteína MED1 de BioPlex 2.0

Una discusión de todas las subunidades mediadoras está más allá del alcance de este artículo, pero los detalles de una de las subunidades son ilustrativos de los tipos de información que se pueden recopilar para otras subunidades.

regulación por micro ARN

Los microARN participan en la regulación de la expresión de muchas proteínas. Med1 está dirigido por miR-1, que es importante en la regulación genética de los cánceres. [34] El supresor de tumores miR-137 también regula MED1. [35]

Desarrollo embrionario de ratón

Los mutantes nulos mueren en una edad gestacional temprana (día embrionario 11,5). [36] [37] Al investigar mutantes hipomórficos (que pueden sobrevivir 2 días más), se descubrió que los defectos placentarios eran principalmente letales y que también había defectos en el desarrollo cardíaco y hepático, pero muchos otros órganos eran normales [37]

Células y tejidos de ratón.

Una mutación mediadora provoca dientes peludos en ratones

Se pueden producir mutaciones condicionales en ratones que afectan sólo a células o tejidos específicos en momentos específicos, de modo que el ratón pueda desarrollarse hasta la edad adulta y se pueda estudiar el fenotipo adulto. En un caso, se descubrió que MED1 participaba en el control del momento de los eventos de meiosis en ratones macho. [38] Los mutantes condicionales en los queratinocitos muestran diferencias en la cicatrización de heridas cutáneas. [39] Se descubrió que un mutante condicional en ratones cambiaba el epitelio dental en epitelio epidérmico , lo que provocaba que creciera pelo asociado a los incisivos. [40]

Composición de subunidades

El complejo Mediador está compuesto por al menos 31 subunidades en todos los eucariotas estudiados: MED1 , MED4 , MED6 , MED7 , MED8 , MED9 , MED10 , MED11 , MED12 , MED13 , MED13L, MED14 , MED15 , MED16 , MED17 , MED18 , MED19 , MED20 . , MED21 , MED22 , MED23 , MED24 , MED25 , MED26 , MED27 , MED28 , MED29 , MED30 , MED31 , CCNC y CDK8 . Hay tres componentes específicos de hongos, denominados Med2, Med3 y Med5. [41]

Las subunidades forman al menos tres submódulos estructuralmente distintos. Los módulos de la cabeza y el medio interactúan directamente con la ARN polimerasa II, mientras que el módulo de la cola alargada interactúa con proteínas reguladoras específicas de genes . El mediador que contiene el módulo CDK8 es menos activo que el mediador que carece de este módulo para respaldar la activación transcripcional .

En otras especies

A continuación se muestra una comparación entre especies de subunidades del complejo mediador. [41] [42]

Notas

  1. ^ El mediador también se conoce en la literatura científica como el complejo coactivador de la proteína que interactúa con el receptor de vitamina D ( DRIP ) y las proteínas asociadas al receptor de la hormona tiroidea ( TRAP ).
  2. ^ Sin embargo, tenga en cuenta que más recientemente se ha descubierto que el módulo CDK y MED26 no pueden estar presentes simultáneamente en un complejo. [3]
  3. ^ La curva pronunciada del ADN asociada con la burbuja de transcripción se muestra en el resumen gráfico y en la primera figura de este artículo de investigación.
  4. ^ Algunos de esos cambios se diagraman en la figura 1 del artículo de revisión, que se puede ver en una forma un poco más grande haciendo clic en ese sitio.
  5. ^ Tenga en cuenta que Med 17 (que se muestra en azul) también tiene ese tipo de spline
  6. ^ Estos ARN activadores no codificantes aún no se han mencionado en el artículo de ncRNA del 16 de febrero de 2017.
  7. ^ Este es el nucleosoma +1, que "cubre" el sitio de inicio de la transcripción durante la fase de preiniciación.
  8. ^ Esto se diagrama en la figura 2 del artículo de revisión, que se puede ver en una forma un poco más grande haciendo clic en ese sitio.
  9. ^ Esto se diagrama en la figura 3 del artículo de revisión, que se puede ver en una forma un poco más grande haciendo clic en ese sitio. Esa figura también muestra a Pol II desvinculado del mediador, etc. , que permanece en el ADN.
  10. ^ También conocido como ARC105 en Xenopus laevis , la especie modelo en la que se realizó el trabajo.
  11. ^ abc Específico de hongos
  12. ^ Nombre de la proteína en Sch. pompe

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