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Tejido adiposo de la médula ósea

Los adipocitos de la médula ósea se derivan de la diferenciación de células madre mesenquimales (MSC).

El tejido adiposo de la médula ósea ( BMAT ), a veces denominado tejido adiposo medular ( MAT ), es un tipo de depósito de grasa en la médula ósea . Aumenta en estados de baja densidad ósea, como osteoporosis , [1] [2] anorexia nerviosa / restricción calórica , [3] [4] pérdida de peso esquelético como la que ocurre en los viajes espaciales , [5] [6] y terapias antidiabéticas. [ 7] El BMAT disminuye en la anemia, leucemia e insuficiencia cardíaca hipertensiva; en respuesta a hormonas como el estrógeno, la leptina y la hormona del crecimiento; con pérdida de peso inducida por el ejercicio o cirugía bariátrica; en respuesta a la exposición crónica al frío; y en respuesta a agentes farmacológicos como bifosfonatos, teriparatida y metformina. [8]

Anatomía

Los adipocitos de la médula ósea (BMAds) [9] se originan a partir de progenitores de células madre mesenquimales (MSC) que también dan lugar a osteoblastos , entre otros tipos de células. [10] Por lo tanto, se cree que BMAT resulta de la diferenciación preferencial de MSC en el linaje de adipocitos , en lugar de osteoblastos, en el contexto de la osteoporosis. [11] Dado que BMAT aumenta en el contexto de la obesidad [12] [13] [14] y se suprime con el ejercicio de resistencia, [15] [12] [16] [17] o la vibración , [18] es probable que la fisiología de BMAT, en el contexto de la entrada/ejercicio mecánico, se aproxime a la del tejido adiposo blanco (WAT).

Fisiología

Regulación del ejercicio

El primer estudio que demostró la regulación del BMAT mediante el ejercicio en roedores se publicó en 2014; [12] Ahora, la regulación del BMAT mediante el ejercicio se ha confirmado en un ser humano, [19] lo que añade importancia clínica. Varios estudios demostraron la reducción del BMAT mediante el ejercicio, que se produce junto con un aumento de la cantidad ósea. [17] [15] [16] [20] Dado que el ejercicio aumenta la cantidad ósea, reduce el BMAT y aumenta la expresión de marcadores de oxidación de ácidos grasos en el hueso, se cree que el BMAT proporciona el combustible necesario para la formación ósea o el anabolismo inducidos por el ejercicio . [16] Una notable excepción se produce en el contexto de la restricción calórica: la supresión del BMAT mediante el ejercicio no produce un aumento de la formación ósea e incluso parece provocar pérdida ósea. [4] [21] [20] De hecho, la disponibilidad de energía parece ser un factor en la capacidad del ejercicio para regular el BMAT. [4] Otra excepción se produce en la lipodistrofia , una afección con reservas totales de tejido adiposo reducidas: el anabolismo inducido por el ejercicio es posible, incluso con reservas mínimas de BMAT. [22]

Relación con otros tipos de grasas

Se ha informado que el BMAT tiene cualidades tanto de la grasa blanca como de la marrón . [23] Sin embargo, estudios funcionales y -ómicos más recientes han demostrado que el BMAT es un depósito adiposo único que es molecular y funcionalmente distinto del WAT o el BAT. [24] [25] [26] [27] La ​​grasa blanca subcutánea contiene exceso de energía, lo que indica una clara ventaja evolutiva durante épocas de escasez. El WAT también es la fuente de adipocinas y marcadores inflamatorios que tienen efectos positivos (p. ej., adiponectina ) [28] y negativos [29] en los puntos finales metabólicos y cardiovasculares. La grasa abdominal visceral (VAT) es un tipo distinto de WAT que está "proporcionalmente asociado con la morbilidad metabólica y cardiovascular negativa", [30] regenera el cortisol, [31] y recientemente se ha vinculado a la disminución de la formación ósea [32] [33] Ambos tipos de WAT difieren sustancialmente del tejido adiposo marrón (BAT) por un grupo de proteínas que ayudan al papel termogénico del BAT . [34] BMAT, por su "ubicación específica en la médula ósea y su origen adipocítico de al menos MSC de médula LepR + está separado del almacenamiento de grasa no ósea por una mayor expresión de factores de transcripción ósea", [35] y probablemente indica un fenotipo de grasa diferente. [36] Recientemente, se observó que BMAT "produce una mayor proporción de adiponectina , una adipocina asociada con un metabolismo mejorado, que WAT ", [37] lo que sugiere una función endocrina para este depósito, similar, pero diferente, a la del WAT .

Impacto en la salud ósea

La BMAT aumenta en estados de fragilidad ósea. Se cree que la BMAT es el resultado de la diferenciación preferencial de las MSC en un adipocito, en lugar del linaje de osteoblastos en la osteoporosis [11] [20] basándose en la relación inversa entre el hueso y la BMAT en estados osteoporóticos con fragilidad ósea. Se observa un aumento de la BMAT en estudios clínicos de osteoporosis medidos por espectroscopia de RM. [38] [39] [40] La terapia con estrógenos en la osteoporosis posmenopáusica reduce la BMAT. [41] Las terapias antirresortivas como el risedronato o el zoledronato también disminuyen la BMAT al tiempo que aumentan la densidad ósea, lo que respalda una relación inversa entre la cantidad ósea y la BMAT. Durante el envejecimiento, la cantidad ósea disminuye [42] [43] y la grasa se redistribuye desde sitios subcutáneos a ectópicos como la médula ósea , el músculo y el hígado. [44] El envejecimiento se asocia con un sesgo osteogénico menor y un sesgo adipogénico mayor de las MSC. [45] Este sesgo relacionado con el envejecimiento de las MSC lejos del linaje de osteoblastos puede representar una mayor expresión basal de PPARγ [46] o una disminución de Wnt10b. [47] [48] [49] Por lo tanto, se cree que la fragilidad ósea, la osteoporosis y las fracturas osteoporóticas están vinculadas a mecanismos que promueven la acumulación de BMAT. [ cita requerida ]

Mantenimiento de células madre hematopoyéticas

Los BMAds secretan factores que promueven la renovación de HSC en la mayoría de los huesos. [50]

Las células hematopoyéticas (también conocidas como células sanguíneas) residen en la médula ósea junto con los BMAds. Estas células hematopoyéticas se derivan de las células madre hematopoyéticas (HSC) que dan lugar a diversas células: células de la sangre, del sistema inmunológico, así como células que descomponen el hueso ( osteoclastos ). La renovación de las HSC se produce en el nicho de células madre de la médula ósea , un microambiente que contiene células y factores secretados que promueven la renovación y diferenciación adecuadas de las HSC. El estudio del nicho de células madre es relevante para el campo de la oncología con el fin de mejorar la terapia para múltiples cánceres hematológicos . Como estos cánceres a menudo se tratan con trasplante de médula ósea , existe interés en mejorar la renovación de las HSC. [ cita requerida ]

Medición

Para comprender la fisiología de BMAT, se han aplicado varios métodos analíticos. Los BMAd son difíciles de aislar y cuantificar porque están intercalados con elementos óseos y hematopoyéticos . Hasta hace poco, las mediciones cualitativas de BMAT se han basado en la histología ósea , [51] [52] que está sujeta a sesgo de selección del sitio y no puede cuantificar adecuadamente el volumen de grasa en la médula. Sin embargo, las técnicas histológicas y la fijación hacen posible la visualización de BMAT, la cuantificación del tamaño de BMAd y la asociación de BMAT con el endostio circundante , el medio de células y los factores secretados. [53] [54] [55]

Los recientes avances en la identificación de marcadores intracelulares y de la superficie celular y en los análisis de células individuales han permitido lograr una mayor resolución y una cuantificación ex vivo de alto rendimiento . La cuantificación citométrica de flujo se puede utilizar para purificar adipocitos de la fracción vascular estromal de la mayoría de los depósitos de grasa. [56] Las primeras investigaciones con este tipo de maquinaria indicaban que los adipocitos eran demasiado grandes y frágiles para la purificación con citómetro, lo que los hacía susceptibles a la lisis; sin embargo, se han realizado avances recientes para mitigar este problema; [57] no obstante, esta metodología sigue planteando desafíos técnicos [58] y es inaccesible para gran parte de la comunidad científica.

Para mejorar la cuantificación de BMAT, se han desarrollado nuevas técnicas de imagen como un medio para visualizar y cuantificar BMAT. Aunque la espectroscopia de resonancia magnética de protones (1H-MRS) se ha utilizado con éxito para cuantificar BMAT vertebral en humanos, [59] es difícil de emplear en animales de laboratorio. [60] La resonancia magnética (MRI) proporciona una evaluación de BMAT en el esqueleto vertebral [61] junto con mediciones de densidad de médula basadas en μCT . [62] Recientemente se ha desarrollado un método volumétrico para identificar, cuantificar y localizar BMAT en hueso de roedores, que requiere tinción de osmio de huesos e imágenes μCT , [63] seguidas de un análisis de imagen avanzado del volumen de lípidos unidos al osmio (en mm 3 ) en relación con el volumen óseo. [12] [16] [15] Esta técnica proporciona una cuantificación y visualización reproducibles de BMAT, lo que permite cuantificar de manera consistente los cambios en BMAT con la dieta, el ejercicio y los agentes que limitan la asignación del linaje precursor. Aunque el método del osmio es cuantitativamente preciso, el osmio es tóxico y no se puede comparar entre experimentos por lotes. Recientemente, los investigadores desarrollaron y validaron [16] una técnica de escáner de resonancia magnética de 9,4 T que permite la localización y cuantificación volumétrica (3D) que se puede comparar entre experimentos, como en. [4]

Varios estudios también han analizado la función de BMAT in vivo utilizando tomografía por emisión de positrones - tomografía computarizada (PET-CT) combinada con el trazador 18F-Fluorodesoxiglucosa (FDG). Esto permite cuantificar la captación de glucosa, una medida de la actividad metabólica, en organismos vivos, incluidos los humanos. Dos estudios recientes encontraron que, a diferencia del tejido adiposo marrón, BMAT no aumenta la captación de glucosa en respuesta a la exposición al frío, lo que demuestra que BMAT es funcionalmente distinto del BAT. [24] [64] Aún queda por determinar el alcance total del impacto de BMAT en la homeostasis metabólica sistémica.

Sociedades científicas

Sociedad Internacional de Adiposidad de la Médula Ósea (BMAS)

Debido al creciente interés en BMAT tanto por parte de investigadores como de médicos, en 2018 se fundó la Sociedad Internacional de Adiposidad de Médula Ósea (BMAS). [65] El trabajo para construir la sociedad comenzó en Lille, Francia en 2015, cuando se celebró la primera Reunión Internacional sobre Adiposidad de Médula Ósea (BMA2015). La reunión fue un gran éxito y condujo a una segunda reunión internacional (BMA2016) en agosto de 2016 celebrada en Róterdam, Países Bajos. Ambas reuniones fueron un éxito porque por primera vez reunieron a científicos y médicos de diferentes orígenes (metabolismo óseo, cáncer, obesidad y diabetes) para compartir ideas y avanzar en la investigación y nuestra comprensión del papel patofisiológico de los BMAds.

Logotipo de la Sociedad Internacional de Adiposidad de la Médula Ósea
Logotipo de la Sociedad Internacional de Adiposidad de la Médula Ósea

Este éxito dio lugar a una red de investigadores que debatieron la formación de una nueva sociedad, centrada en la adiposidad de la médula ósea (BMA). Esta red trabajó en conjunto en 2016-2017 para sentar las bases de esta sociedad, que luego se debatió más a fondo durante la tercera reunión internacional celebrada en Lausana, Suiza, en 2017 (BMA2017). Los estatutos se firmaron luego en la cuarta reunión internacional, celebrada en 2018 nuevamente en Lille (BMA2018). Como se analiza en la siguiente sección, desde entonces se han celebrado tres reuniones internacionales más, celebradas en Odense, Dinamarca, en 2019 (BMA2019), de forma virtual en 2020 (BMA2020) y en Atenas, Grecia, en 2022 (BMA2022). La primera Escuela de Verano de BMAS se celebró de forma virtual en el verano de 2021.

Desde su fundación, los grupos de trabajo de BMAS han publicado tres documentos de posición relacionados con la nomenclatura, [9] metodologías [66] y biobancos para la investigación de BMA. [67] Estos grupos de trabajo siguen activos, y otros grupos de trabajo también se centran en cuestiones clínicas y translacionales, la participación pública y los jóvenes investigadores (Next Generation BMAS)

Reuniones de BMAS

Sociedad Estadounidense de Investigación Ósea y Mineral

La ASBMR ha publicado cientos de presentaciones y artículos sobre BMAT que aparecen en las reuniones anuales de la ASBMR, The Journal of Bone and Mineral Research (JBMR), JBMRPlus y Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism.

Sociedad de Endocrinología

La Sociedad Endocrina presenta muchas presentaciones y artículos sobre BMAT.

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 Este artículo incorpora texto de Gabriel M. Pagnotti y Maya Styner disponible bajo la licencia CC BY 4.0.

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