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Lectina que se une a manano

La lectina de unión a manosa ( MBL ), también llamada lectina de unión a manano o proteína de unión a manano ( MBP ), es una lectina que es fundamental en la inmunidad innata [5] [6] como opsonina y a través de la vía de la lectina .

Estructura

La MBL tiene una estructura oligomérica (400-700 kDa), construida por subunidades que contienen tres cadenas peptídicas presumiblemente idénticas de aproximadamente 30 kDa cada una.

Aunque la MBL puede formar varias formas oligoméricas, hay indicios de que los dímeros y trímeros son biológicamente inactivos como opsonina y se necesita al menos una forma tetrámera para la activación del complemento. [7]

Genes y polimorfismos

El gen humano MBL2 se encuentra en el cromosoma 10q11.2-q21. [8] Los ratones tienen dos genes homólogos, pero en los humanos se perdió el primero de ellos. Se detectó una expresión de bajo nivel de un pseudogén MBL1 1 (MBL1P1) en el hígado. El pseudogén codifica una proteína truncada de 51 aminoácidos que es homóloga a la isoforma MBLA en roedores y algunos primates. [9]

Las mutaciones estructurales en el exón 1 del gen humano MBL2, en el codón 52 (Arg a Cys, alelo D), codón 54 (Gly a Asp, alelo B) y codón 57 (Gly a Glu, alelo C), también reducen de forma independiente el nivel de MBL sérica funcional al alterar la estructura colagenosa de la proteína. [10] Además, varias sustituciones de nucleótidos en la región promotora del gen MBL2 en la posición −550 (polimorfismo H/L), −221 (polimorfismo X/Y) y −427, −349, −336, del (−324 a −329), −70 y +4 (polimorfismos P/Q) afectan la concentración sérica de MBL. Tanto la frecuencia de las mutaciones estructurales como los polimorfismos promotores que se encuentran en un fuerte desequilibrio de ligamiento varían entre los grupos étnicos, lo que da lugar a siete haplotipos principales: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC y HYPD. Las diferencias en la distribución de estos haplotipos son la principal causa de las variaciones interraciales en los niveles séricos de MBL. Tanto HYPA como LYQA son haplotipos de alta producción, LYPA de producción intermedia y LXPA de baja producción, mientras que LYPB, LYQC y HYPD son haplotipos defectuosos, que causan una deficiencia grave de MBL. [11] Dicho polimorfismo también está presente en el exón 4. [12]

Los genes MBL2 y MBL1P1 han sido afectados repetidamente a lo largo de la evolución de los primates. El último fue silenciado finalmente por mutaciones en los residuos de glicina de la región similar al colágeno. Se ha desactivado selectivamente durante la evolución a través de los mismos mecanismos moleculares que causan los alelos variantes MBL2 en el hombre, lo que sugiere una selección evolutiva de genes MBL de baja producción. [10]

Modificaciones postraduccionales

En los hepatocitos de rata , la MBL se sintetiza en el retículo endoplasmático rugoso . Mientras que en el aparato de Golgi , sufre dos modificaciones postraduccionales distintas y se ensambla en complejos multiméricos de alto peso molecular. Las modificaciones producen MBL en múltiples formas de masas moleculares ligeramente diversas y pI de 5,7 a 6,2. [13] La escisión proteolítica también resultó en la eliminación del péptido señal N-terminal de 20 aa, [14] y también se detectaron hidroxilación y glicosilación. [13] Algunos residuos de cisteína se pueden convertir en deshidroalanina. [15]

Función

La MBL pertenece a la clase de colectinas de la superfamilia de lectinas de tipo C , cuya función parece ser el reconocimiento de patrones en la primera línea de defensa en el huésped preinmune. La MBL reconoce patrones de carbohidratos que se encuentran en la superficie de una gran cantidad de microorganismos patógenos, entre los que se incluyen bacterias , virus , protozoos y hongos . La unión de la MBL a un microorganismo da como resultado la activación de la vía de las lectinas del sistema del complemento .

Otra función importante de la MBL es que esta molécula se une a las células senescentes [16] y apoptóticas y mejora la absorción de células apoptóticas enteras e intactas, así como de restos celulares por los fagocitos . [17] [18]

Activación

El sistema del complemento se puede activar a través de tres vías: la vía clásica , la vía alternativa y la vía de la lectina . Una forma en que se activa la vía de la lectina, descubierta más recientemente, es a través de la proteína lectina que se une a la manosa. La MBL se une a los carbohidratos (para ser más específicos, a los residuos de D-manosa y L-fucosa) que se encuentran en las superficies de muchos patógenos.

Por ejemplo, se ha demostrado que MBL se une a:

Complejos

La MBL en la sangre forma complejos con (se une a) una serina proteasa llamada MASP (serina proteasa asociada a MBL). Hay tres MASP: MASP-1, MASP-2 y MASP-3, que tienen dominios de proteasa. También existen sMAP (también llamada MAp19) y MAp44, que no tienen dominios de proteasa y se cree que son moléculas reguladoras de las MASP. Las MASP también forman complejos con ficolinas , que son similares a la MBL funcional y estructuralmente con la excepción de que las ficolinas reconocen sus objetivos a través de dominios similares al fibrinógeno, a diferencia de la MBL.

Para activar el sistema del complemento cuando la MBL se une a su diana (por ejemplo, la manosa en la superficie de una bacteria), la proteína MASP actúa escindiendo la proteína sanguínea C4 en C4a y C4b. Los fragmentos de C4b pueden entonces unirse a la superficie de la bacteria e iniciar la formación de una C3-convertasa .

La cascada del complemento subsiguiente catalizada por la C3-convertasa da como resultado la creación de un complejo de ataque a la membrana , que causa la lisis del patógeno, así como de la propia célula alterada en el contexto de células apoptóticas y necróticas.

El complejo MBL/MASP-1 también tiene una actividad similar a la de la trombina (la trombina coagula la fibrina para iniciar la formación de coágulos sanguíneos). Los ratones que carecen genéticamente de MBL o MASP-1/3 (pero no de MASP-2/sMAP) presentan un tiempo de sangrado prolongado en modelos de lesiones experimentales, aunque se observa que los ratones son normales si no hay daño al cuerpo.

Importancia clínica

Se produce en el hígado como respuesta a una infección y forma parte de muchos otros factores denominados proteínas de fase aguda . [24] También se ha sugerido su expresión y función en otros órganos. [25] Se ha informado que los tres polimorfismos estructurales del exón 1 causan susceptibilidad a varias infecciones comunes, incluida la enfermedad meningocócica . [26] [27] Sin embargo, se ha presentado evidencia que sugiere que no hay efectos nocivos de estas variantes con respecto a la enfermedad meningocócica. [28] La deficiencia de MBL es muy común en humanos, y aproximadamente el 10% de los individuos tienen esta deficiencia. [29]

Enlaces externos

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165471 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024863 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Fraser IP, Koziel H, Ezekowitz RA (1998). "La proteína de unión a manosa sérica y el receptor de manosa de macrófagos son moléculas de reconocimiento de patrones que vinculan la inmunidad innata y adaptativa". Semin. Immunol . 10 (5): 363–72. doi : 10.1006/smim.1998.0141 . PMID  9799711.
  6. ^ Worthley DL, Bardy PG, Mullighan CG (2005). "Lectina de unión a manosa: biología e implicaciones clínicas". Revista de Medicina Interna . 35 (9): 548–55. doi :10.1111/j.1445-5994.2005.00908.x. PMID  16105157. S2CID  40041919.
  7. ^ Sheriff S, Chang CY, Ezekowitz RA (noviembre de 1994). "El dominio de reconocimiento de carbohidratos de la proteína de unión a manosa humana se trimeriza a través de una triple hélice superenrollada alfa". Nat. Struct. Biol . 1 (11): 789–94. doi :10.1038/nsb1194-789. PMID  7634089. S2CID  5871944.
  8. ^ Sastry K, Herman GA, Day L, Deignan E, Bruns G, Morton CC, Ezekowitz RA (octubre de 1989). "El gen de la proteína de unión a manosa humana. La estructura del exón revela su relación evolutiva con un gen de surfactante pulmonar humano y su localización en el cromosoma 10". J. Exp. Med . 170 (4): 1175–89. doi :10.1084/jem.170.4.1175. PMC 2189467. PMID  2477486 . 
  9. ^ Guo N, Mogues T, Weremowicz S, Morton CC, Sastry KN (marzo de 1998). "El ortólogo humano del gen de la proteína A de unión a manosa de rhesus es un pseudogén expresado que se localiza en el cromosoma 10". Mamm. Genoma . 9 (3): 246–9. doi :10.1007/s003359900735. PMID  9501312. S2CID  12065976.
  10. ^ ab Seyfarth J, Garred P, Madsen HO (2005). "La 'involución' de la lectina que se une a la manosa". Genética molecular humana . 14 (19): 2859–69. doi : 10.1093/hmg/ddi318 . PMID  16115813.
  11. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): deficiencia de proteína de unión a manosa - 614372
  12. ^ Toralf, Bernig; Willemijn, Breunis; Nannette, Brouwer; Amy, Hutchinson; Robert, Welch; Dirk, Roos; Taco, Kuijpers; Stephen, Chanock. "Un análisis de la variación genética en el locus MBL2 en caucásicos holandeses indica que los haplotipos 3' podrían modificar los niveles circulantes de lectina que se une a la manosa". Hum Genet . 118 (3–4): 404. doi :10.1007/s00439-005-0053-5. PMID  16208516.
  13. ^ ab Colley KJ, Baenziger JU (1987). "Identificación de las modificaciones postraduccionales de la lectina específica del núcleo. La lectina específica del núcleo contiene residuos de hidroxiprolina, hidroxilisina y glucosilgalactosilhidroxilisina". J Biol Chem . 262 (21): 10290–5. doi : 10.1016/S0021-9258(18)61111-1 . PMID  3611062.
  14. ^ "Precursor de la proteína C que se une a la manosa [Homo sapiens]" . Consultado el 3 de enero de 2012 .
  15. ^ Jensen PH, Laursen I, Matthiesen F, Højrup P (2007). "Modificaciones postraduccionales en MBL plasmática humana y MBL recombinante humana". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1774 (3): 335–44. doi :10.1016/j.bbapap.2006.12.008. PMID  17289451.
  16. ^ Tomaiuolo R, Ruocco A, Salapete C, Carru C, Baggio G, Franceschi C, Zinellu A, Vaupel J, Bellia C, Lo Sasso B, Ciaccio M, Castaldo G, Deiana L (marzo de 2012). "Actividad de la lectina fijadora de manosa (MBL) en centenarios". Envejecimiento celular . 11 (3): 394–400. doi :10.1111/j.1474-9726.2012.00793.x. PMC 3935210 . PMID  22239660. 
  17. ^ Ogden CA, deCathelineau A, Hoffmann PR, Bratton D, Ghebrehiwet B, Fadok VA, Henson PM (septiembre de 2001). "La interacción de la calreticulina y CD91 de la superficie celular con la lectina de unión a manosa y C1q inicia la macropinocitosis y la captación de células apoptóticas". J. Exp. Med . 194 (6): 781–95. doi :10.1084/jem.194.6.781. PMC 2195958. PMID  11560994 . 
  18. ^ Stuart LM, Takahashi K, Shi L, Savill J, Ezekowitz RA (marzo de 2005). "Los ratones deficientes en lectina de unión a manosa muestran una depuración celular apoptótica defectuosa pero no presentan fenotipo autoinmune". J. Immunol . 174 (6): 3220–6. doi : 10.4049/jimmunol.174.6.3220 . PMID  15749852.
  19. ^ Choteau, L; Parny, M; François, N; Bertin, B; Fumery, M; Dubuquoy, L; Takahashi, K; Colombel, JF; Jouault, T; Poulain, D; Sendid, B; Jawhara, S (7 de octubre de 2015). "Función de la lectina de unión a manosa en la homeostasis intestinal y la eliminación de hongos". Inmunología de las mucosas . 9 (3): 767–776. doi : 10.1038/mi.2015.100 . ISSN  1933-0219. PMID  26442658.
  20. ^ de Jong MA, Vriend LE, Theelen B, Taylor ME, Fluitsma D, Boekhout T, Geijtenbeek TB (marzo de 2010). "La lectina tipo C Langerin es un receptor de betaglucano en las células de Langerhans humanas que reconoce hongos oportunistas y patógenos". Mol. Inmunol . 47 (6): 1216–25. doi :10.1016/j.molimm.2009.12.016. PMC 2837148 . PMID  20097424. 
  21. ^ Ji X, Gewurz H, Spear GT (febrero de 2005). "Lectina de unión a manosa (MBL) y VIH". Mol. Immunol . 42 (2): 145–52. doi :10.1016/j.molimm.2004.06.015. PMID  15488604.
  22. ^ Eriksson (2020). "La lectina que se une a la manosa se asocia con trombosis y coagulopatía en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos". Trombosis y hemostasia . 120 (12): 1720–1724. doi : 10.1055/s-0040-1715835 . PMC 7869044 . PMID  32871607. 
  23. ^ Stravalaci, Matteo; Pagani, Isabel; Paraboschi, Elvezia María; Pedotti, Mattia; Doni, Andrea; Scavello, Francesco; Mapelli, Sarah N.; Sironi, Marina; Perucchini, Chiara; Varani, Luca; Matkovic, Milos; Cavalli, Andrea; Cesana, Daniela; Gallina, Pierangela; Pedemonte, Nicoletta (febrero de 2022). "Reconocimiento e inhibición del SARS-CoV-2 mediante moléculas de reconocimiento de patrones de inmunidad innata humorales". Inmunología de la naturaleza . 23 (2): 275–286. doi : 10.1038/s41590-021-01114-w . ISSN  1529-2908. PMID  35102342.
  24. ^ Herpers, BL; Endeman, H; de Jong, BAW; de Jongh, BM; Grutters, JC; Biesma, DH; vam Velzen-Blad, H (junio de 2009). "La capacidad de respuesta de fase aguda de la lectina de unión a manosa en la neumonía adquirida en la comunidad depende en gran medida de los genotipos MBL2". Clin Exp Inmunol . 156 (3): 488–94. doi :10.1111/j.1365-2249.2009.03929.x. PMC 2691978 . PMID  19438602. 
  25. ^ Worthley DL, Bardy PG, Gordon DL, Mullighan CG (octubre de 2006). "Lectina fijadora de manosa y enfermedades del intestino y el hígado". World J. Gastroenterol . 12 (40): 6420–8. doi : 10.3748/wjg.v12.i40.6420 . PMC 4100630 . PMID  17072973. 
  26. ^ Hibberd, ML; Sumiya, M.; Summerfield, JA; Booy, R.; Levin, M. (1999). "Asociación de variantes del gen de la lectina de unión a manosa con susceptibilidad a la enfermedad meningocócica". The Lancet . 353 (9158): 1049–53. doi :10.1016/S0140-6736(98)08350-0. PMID  10199352. S2CID  6306870.
  27. ^ Faber, J.; Schuessler, T.; Finn, A.; Murdoch, C.; Zenz, W.; Habermehl, P.; Meyer, CU; Zabel, BU; Schmitt, HJ; Zepp, F.; Knuf, M. (2007). "Asociación dependiente de la edad de mutaciones de lectina de unión a manosa humana con susceptibilidad a la enfermedad meningocócica invasiva en la infancia". The Pediatric Infectious Disease Journal . 26 (3): 243–246. doi :10.1097/01.inf.0000256751.76218.7c. PMID  17484222. S2CID  32019568.
  28. ^ Bradley, DT; Bourke, TW; Fairley, DJ; Borrow, R.; Shields, MD; Young, IS; Zipfel, PF; Hughes, AE (2012). "Susceptibilidad genética a la enfermedad meningocócica invasiva: polimorfismos estructurales de MBL2 revisados ​​en un gran estudio de casos y controles y una revisión sistemática". Revista Internacional de Inmunogenética . 39 (4): 328–337. doi :10.1111/j.1744-313X.2012.01095.x. PMID  22296677. S2CID  205900750.[ enlace muerto permanente ]
  29. ^ Thiel, S.; Frederiksen, PD; Jensenius, JC (enero de 2006). "Manifestaciones clínicas de la deficiencia de lectina fijadora de manano". Inmunología molecular . 43 (1–2): 86–96. doi :10.1016/j.molimm.2005.06.018. PMC 7132399 . PMID  16023210.