El carcinoma secretor mamario (MSC), también denominado carcinoma secretor de la mama, es una forma rara de cáncer de mama . [1] El MSC suele afectar a las mujeres, pero en un porcentaje significativo de casos también se presenta en hombres y niños. [2] De hecho, McDvitt y Stewart describieron por primera vez el MSC en 1966 y lo denominaron carcinoma de mama juvenil porque en ese momento se diagnosticaba un mayor número de casos en mujeres jóvenes. [3] El MSC es la forma más común de cáncer de mama en niños, [4] representando el 80% de los cánceres de mama infantiles, [5] aunque representa menos del 0,15% de todos los cánceres de mama. [6] (En la población pediátrica, alrededor del 65% de todas las neoplasias malignas de mama son carcinomas. [5] )
En 1980, Tavaosoli y Norris renombraron el carcinoma de mama juvenil como "carcinoma secretor de mama" basándose en su apariencia microscópica característica [7] de tener secreciones extracelulares eosinofílicas (es decir, rojas o rosadas) cuando sus tejidos se tiñeron con la tinción H&E . [8] El MSC a veces se ha denominado carcinoma secretor sin referencia a su ubicación de cáncer de mama. Sin embargo, el término carcinoma secretor también se ha utilizado para nombrar tumores con la apariencia microscópica de MSC que se localizan en las glándulas salivales (ahora denominado carcinoma secretor análogo mamario ), [9] glándula tiroides (ahora denominado carcinoma tipo glándula salival de la tiroides ), [10] o piel (ahora denominado carcinoma secretor de la piel o carcinoma secretor análogo mamario cutáneo primario). [11] [12] El carcinoma secretor mamario se utiliza aquí para distinguirlo de estos carcinomas anteriormente denominados secretores.
Las MSC se desarrollan típicamente como tumores mamarios ductales que han invadido el tejido alrededor de sus conductos de origen, pueden haberse propagado a los ganglios linfáticos centinela o axilares cercanos , pero rara vez han hecho metástasis (es decir, se han propagado) a tejidos distantes. [6] Por lo general, son masas mamarias pequeñas, de crecimiento lento, indoloras, [5] bien delimitadas y móviles. [4] Los tumores MSC suelen tener características microscópicas distintivas y células tumorales que portan una anomalía genética característica que parece ser la base de su desarrollo y/o progresión. [2]
La extirpación quirúrgica se ha considerado la base del tratamiento de los tumores de células madre mesenquimales localizados. Los casos raros de tumores de células madre mesenquimales que han hecho metástasis en los tejidos distales se han tratado con quimioterapia y radioterapia , pero han mostrado poca o ninguna respuesta a estos tratamientos. Estudios recientes sugieren que la terapia farmacológica dirigida a la anomalía genética en las células tumorales de las células madre mesenquimales puede ser un tratamiento más eficaz para estos últimos tumores. [13]
En un estudio de revisión de 190 individuos diagnosticados con MSC, las edades de los pacientes oscilaron entre 2 y 96 años (edad media: 56 años); el 5% de los casos tenían menos de 21 años; la proporción de hombres a mujeres fue de 1 a 30; los tumores estaban en la mama izquierda, derecha y ambas en 103, 85 y 2 casos, respectivamente; y los tumores generalmente se ubicaban en el cuadrante externo izquierdo de la mama . [1] (En pacientes más jóvenes, estos tumores ocurren con mayor frecuencia debajo de la areola , es decir, la región pigmentada alrededor del pezón de la mama. [14] ) En un subgrupo de 99 pacientes sobre los que había suficiente información, los tamaños promedio de los tumores fueron de 2,3 centímetros (cm) y el 29,3% de estos pacientes evidenciaron metástasis en los ganglios linfáticos. [1] Este estudio no tuvo pacientes que presentaran metástasis en tejidos más allá de sus ganglios linfáticos centinela. En un estudio de revisión de 44 individuos con MSC, 41 pacientes eran mujeres y 3 eran hombres; las edades de los pacientes oscilaban entre 4 y 76 años (edad media: 48 años) y 4 pacientes eran adolescentes; los tamaños de los tumores de los pacientes oscilaban entre 1,5 y 10 cm. (tamaño medio: 3,5 cm.) (Los casos individuales de MSC han tenido tamaños de tumores de hasta 16 cm. [4] ) y 15 pacientes presentaron metástasis en los ganglios linfáticos. Si bien ninguno de estos pacientes presentó metástasis más allá de los ganglios linfáticos centinela, los estudios de seguimiento durante un promedio de 93,4 meses identificaron 4 pacientes con metástasis en el hueso, 1 paciente con metástasis en el hígado y 1 paciente con metástasis distantes no especificadas. Cinco de estos pacientes murieron a causa de su enfermedad. [15]
En un estudio de revisión de 12 pacientes mujeres y 2 hombres de 8 a 81 años (edad media: 48 años), 8 pacientes presentaron una masa palpable, 4 presentaron una masa detectada en la mamografía de detección y 2 pacientes carecían de información al respecto; 8 tumores estaban ubicados en la mama izquierda y 6 en la derecha; y 2 de los 10 pacientes examinados por biopsia tenían metástasis en el ganglio linfático centinela . Uno de estos pacientes presentó metástasis tisulares distantes, 12 volvieron a presentar metástasis distantes dentro de los 5 a 240 meses de sus diagnósticos y tratamientos iniciales, y uno carecía de información al respecto. Ocho de estos pacientes murieron a causa de su enfermedad de 7 a 240 meses (tiempo medio de supervivencia: 74,6 meses) después de su diagnóstico inicial, 4 estaban vivos con su enfermedad de 7 a 84 meses después de su diagnóstico inicial y 2 no tenían información al respecto. Las metástasis, que a menudo se localizaban en múltiples sitios, se ubicaban en el pulmón (9 casos), hígado (4 casos), hueso (4 casos), piel (2 casos), riñón (1 caso), mediastino (1 caso), páncreas (1 caso) y/o pleura pulmonar (1 caso). [8] Se han presentado casos raros de MSC en individuos que tienen o tuvieron y fueron tratados por papilomatosis de mama ; esta enfermedad benigna de la mama a menudo se asocia con otros carcinomas de mama, el más común de los cuales es el MSC. [5]
Hasta 2019, solo 6 casos presentaron tumores puramente in situ (es decir, tumores totalmente localizados que no han invadido tejidos fuera de los conductos mamarios) (como se informa en la literatura inglesa). Los tejidos tumorales en todos estos casos tenían al menos un área con una histopatología microscópica papilar (ver la sección Patología). [16]
La histopatología microscópica de los tumores de MSC teñidos con H&E generalmente muestra tumores sólidos bien circunscritos con múltiples microquistes [13] y láminas de células epiteliales que contienen numerosas vacuolas en su citoplasma , células en anillo de sello (es decir, células con una gran vacuola citoplasmática denominada glóbulo) y secreciones extracelulares similares a gotitas que se asemejan a los glóbulos citoplasmáticos. [2] Las láminas de células están separadas por bandas de tejido conectivo . [5] En casos ocasionales, las células en los tumores de MSC están dispuestas en un patrón papilar (es decir, similar a un dedo) [17] o tubular [14] . Los microquistes extracelulares y las vacuolas y glóbulos intracelulares se tiñen de rojo cuando se tiñen con la tinción H&E, consisten en glicosaminoglicanos sulfatados y material que contiene mucina , [4] y se identifican utilizando tinciones de ácido peryódico-Shiff , PAD diastasa o azul de Alicia . [15] El término “secretor” para las MSC se debe a que las vacuolas y glóbulos de las células tumorales se secretan extracelularmente para dar a los tejidos su apariencia microquística. [8] Al menos 2 casos de MSC tenían células malignas similares a sarcomas en partes de sus tumores y una enfermedad que hacía metástasis rápidamente. [18] [19]
Los análisis inmunohistoquímicos de tumores MSC detectan células que: en menos del 50% de los pacientes (incluido un niño varón [4] ) expresan receptores de estrógeno y/o progesterona ; en casos raros expresan receptores HER2/neu ; [14] y en la mayoría de los casos expresan proteína S100 , proteína mamaglobina , [17] y citoqueratina 5 o 6 (detectada usando anticuerpos de citoqueratina 5/6 ). [16] En un estudio de 44 pacientes, las células tumorales MSC expresaron el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona, el receptor HER2/Neu, la proteína tumoral p53 y la proteína S100 en 21, 23, 16, 12 y 42 pacientes, respectivamente. [15]
Los tumores MSC portan una mutación , es decir, una translocación genética equilibrada , en la que parte del gen NTRK3 ubicado en la banda dos, cinco subbanda 2 (ver bandas cromosómicas ) en el brazo q (es decir, largo) del cromosoma 15 se fusiona con una parte del gen ETV6 ubicado en la banda uno, tres subbanda 2 en el cromosoma 12. [ 14] El producto del gen de fusión , ETV6-NTRK3 , codifica una proteína mutante quimérica , denominada ETV6-NTRK3. [6] Esta proteína de fusión y su gen de fusión codificante ETV6-NTRK3 se detectan en las células tumorales de la mayoría (p. ej., 88,6% [13] a 100% [8] ) de los casos de MSC. La porción NTRK3 de la proteína ETV6-NTRK3 tiene una actividad de tirosina quinasa regulada positivamente . Esta actividad estimula dos vías de señalización , las vías PI3K/AKT/mTOR y MAPK/ERK , que promueven la proliferación celular, la supervivencia celular y, se cree, contribuyen así al desarrollo y/o progresión de las MSC. Estas vías también pueden ser responsables de estimular el desarrollo de las vacuolas y glóbulos observados en los tumores de MSC. [6] El gen de fusión ETV6-NTRK3 y su producto proteico quimérico ETV6-NTRK3 también se detectan en las células tumorales del carcinoma secretor análogo mamario de las glándulas salivales, [20] [21] carcinomas de tipo glándula salival de la tiroides, [22] y carcinoma secretor de la piel. [12] Esta translocación es la única mutación genética informada en la mayoría de los tumores de MSC; es una anomalía genética característica distintiva en las células tumorales de MSC; [1] se utiliza para confirmar el diagnóstico de MSC; [17] y ha llevado al tratamiento de tumores malignos de MSC con un fármaco, Larotrectinib , que inhibe la actividad de la tirosina quinasa de la porción NTRK3 de la proteína de fusión ETV6-NTRK3. [6]
El diagnóstico de los tumores MSC se basa en su aparición en el tejido ductal mamario, sus características histopatológicas microscópicas distintivas [2] más, particularmente en tumores que muestran una histopatología papilar, [17] la presencia en el tumor de células que expresan el gen de fusión ETV6-NTRK3 y/o su proteína quimérica ETV6-NTRK3. [1] [15] [16] [17] Si bien la fusión del gen ETV6-NTRK3 ocurre en muchos otros tipos de tumores (por ejemplo, tumores miofibroblásticos inflamatorios , la variante celular del nefroma mesoblástico congénito y carcinoma papilar de tiroides inducido por radiación ), las presentaciones clínicas de estos tumores y los hallazgos histopatológicos los distinguen de los tumores MSC. [13]
No se han realizado estudios controlados que hayan evaluado las diferentes estrategias que se han utilizado para tratar los tumores de MSC. [16] Los estudios han sugerido que: 1) Los tamaños de tumores de MSC menores de 2 [13] o 3 [15] centímetros en su dimensión más ancha, tumores con márgenes circunscritos, tumores sin evidencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares, [15] tumores en individuos menores de 20 [13] o 30 [14] años en el momento del diagnóstico y/o tumores que están puramente in situ [16] tienen pronósticos más favorables; 2) Los tumores de MSC con altas tasas de proliferación, tumores mayores de 2 a 3 centímetros en su dimensión más ancha, [13] [15] tumores que contienen áreas de células similares al sarcoma , [19] tumores en individuos mayores de 20 o 30 años, [13] [14] y/o tumores que se han diseminado a tejidos distantes [8] tienen pronósticos menos favorables.
En general, la cirugía se ha considerado el mejor tratamiento para los tumores MSC, pero no hay consenso sobre la extensión de esta cirugía. [15] Se ha recomendado la cirugía conservadora o la mastectomía simple con biopsia de los ganglios linfáticos centinela para pacientes con tumores MSC que tienen pronósticos más favorables. También se ha recomendado la extirpación del tejido mamario adyacente al tumor para asegurar que se elimine todo el tejido invasivo, ya que dejar tejido tumoral después de la cirugía conlleva un mayor riesgo de recurrencias locales. [1] Los tumores con características pronósticas desfavorables se han tratado con mastectomía radical . Dado que los tumores de MSC crecen lentamente, tienen un pronóstico relativamente bueno y, si hacen metástasis a tejidos distantes, generalmente lo hacen solo 10 a 20 años después, [14] no hay evidencia sólida del beneficio de la quimioterapia y/o radioterapia adyuvante [4] Un estudio retrospectivo de 190 pacientes con MSC que no habían hecho metástasis a tejido distante encontró que la cirugía conservadora de mama más radioterapia dio tiempos de supervivencia significativamente mejores que la mastectomía simple. [5] En general, la cirugía conservadora, la mastectomía radical modificada y la mastectomía radical han sido los procedimientos más frecuentes en adultos, mientras que la mastectomía simple, la escisión local con biopsia del ganglio linfático centinela y la disección axilar completa se han recomendado como tratamiento adecuado para niños con MSC. [15] Se necesitan más estudios para confirmar que la radioterapia mejora uno o más de los últimos regímenes de tratamiento. [5] En todos los casos, se recomienda enfáticamente un examen de seguimiento a largo plazo, por ejemplo, durante al menos 20 años después del diagnóstico. [1] [14]
Los raros casos de tumores MSC que se propagan a tejidos distantes en su presentación inicial o después de un tratamiento previo se han tratado con varios regímenes de quimioterapia. Las respuestas a estos regímenes han sido pobres a nulas. [8] [13] [14] Recientemente, tres individuos (dos mujeres jóvenes y un hombre de 26 años) con tumores MSC que albergaban el gen de fusión ETV6 -NTRK3 que hicieron metástasis a tejidos distantes fueron tratados con Larotrectinib , un fármaco que ataca la anomalía genética subyacente a esta enfermedad. El fármaco es un inhibidor selectivo de NTRKi disponible por vía oral que bloquea la actividad de la tirosina quinasa de la proteína NTRK3. Ha producido respuestas buenas y de rápido desarrollo en los tres casos de MSC informados. [6] [13] [16] Sin embargo, estas tres respuestas fueron parciales, es decir, algo de tejido tumoral permaneció después del tratamiento. [23] Se necesitan más estudios en un número mucho mayor de individuos con MSC para definir la eficacia de Larotrectinib, la duración de sus efectos y la eficacia de otros inhibidores de la proteína MTRK3 como Entrectinib . [6] [23]
En general, el MSC tiene un pronóstico favorable. [5] [23] Un estudio de 190 individuos tratados por MSC que no se había propagado a tejidos distantes informó tasas de supervivencia (excluyendo individuos que murieron por otras causas) a los 5, 10 y 20 años después del tratamiento inicial de 95,79, 93,16 y 93,16 %, respectivamente. [1] Los casos poco comunes de MSC que han hecho metástasis a tejidos distantes también pueden tener tiempos de supervivencia prolongados [8] pero algunos han demostrado ser fatales con tiempos de supervivencia más cortos (por ejemplo, 1 año después del diagnóstico). [13] [15] [19] La terapia con larotrectinib puede mejorar los tiempos de supervivencia en individuos con tumores MSC que tienen peores pronósticos. [23]