El síndrome cutáneo CYLD (CCS) abarca tres síndromes tumorales anexiales cutáneos hereditarios raros: tricoepitelioma familiar múltiple (MFT1) (también denominado epitelioma adenoides quístico y epitelioma adenoides quístico de Brooke [1] ), síndrome de Brooke-Spiegler (BSS) y cilindromatosis familiar (FC). [2] Los tumores anexiales cutáneos son un gran grupo de tumores de la piel que consisten en tejidos que se han diferenciado (es decir, madurado a partir de células madre ) hacia una de las cuatro estructuras anexiales primarias que se encuentran en la piel normal: folículos pilosos , glándulas sudoríparas sebáceas , glándulas sudoríparas apocrinas y glándulas sudoríparas ecrinas . [3] Los tumores CCS son tumores de folículos pilosos. [2]
Los individuos con las formas MFT1, BSS y FC de CCS son portadores de una mutación de línea germinal (es decir, presente en las células germinales que dan origen a un individuo) en uno de sus dos genes CYLD (es decir, CYLD lisina 63 desubiquitinasa). Estos individuos tienen tumores de piel que tienden a agruparse en tipos MFT1, BSS y/o FC que difieren entre sí en sus ubicaciones, organizaciones y apariencias microscópicas. [4] No obstante, los miembros de una misma familia con CCS pueden manifestar un patrón de tipo FC, MFT1 o BSS. [5] Además, estos diferentes patrones tienen poco o ningún impacto en los pronósticos o la evolución de los individuos con CCS. [4] El término "síndrome cutáneo CYLD" aplicado a individuos con tumores foliculares pilosos MFT1, BSS o FC y portadores de una mutación CYLD hereditaria fue propuesto por primera vez por Rajan et al. en 2009. [6]
Las personas con CCS generalmente desarrollan un número cada vez mayor de tumores cutáneos benignos que comienzan en su juventud y continúan durante la mayor parte de sus vidas. En casos poco comunes, desarrollan tumores malignos, muchos de los cuales parecen surgir de sus tumores benignos. Los tumores que son inaceptablemente sintomáticos, altamente desfigurantes o malignos se tratan mediante métodos de escisión quirúrgica y, en casos de malignidad u otras consideraciones médicas, radioterapia. La radioterapia sola puede usarse en casos de tumores inaccesibles quirúrgicamente. Todas las personas con CCS deben realizarse exámenes de seguimiento anuales de rutina o con mayor frecuencia para verificar el desarrollo de tumores malignos. A las personas con CCS, junto con sus familiares cercanos, se les debe ofrecer acceso a asesoramiento genético en profundidad . [2] Es necesario investigar para encontrar los mejores tratamientos, incluidos los medicamentos, para estos tumores. [2]
Las personas con CCS generalmente tienen antecedentes familiares de esta enfermedad y presentan múltiples tumores benignos de folículos pilosos (a veces más de 100), con mayor frecuencia en la cabeza y el torso. [7] Los tumores generalmente comienzan en la pubertad y se acumulan progresivamente durante la edad adulta [2] aunque han aparecido en niños de tan solo 1 año de edad. [4] En casos graves, los tumores son muy desfigurantes, se extienden por la mayor parte del cuero cabelludo, la cara y/u otros sitios con pelo, como el área púbica, [2] y, con poca frecuencia, son malignos y pueden hacer metástasis en sitios no cutáneos. [8] Los milios , es decir, pequeñas manchas blancas cutáneas discretas causadas por glándulas sudoríparas ecrinas obstruidas, también pueden aparecer en CCS y, a veces, son la única indicación de que un individuo tiene CCS; estos individuos pueden desarrollar tumores más adelante en la vida y corren el riesgo de tener hijos con la enfermedad en toda regla. [2] Las presentaciones de CCS están relacionadas con las histopatologías microscópicas (ver la siguiente sección) de sus tumores. es decir, sus tumores pueden parecerse a cilindromas no familiares , espiradenomas y/o tricoepiteliomas . Los tumores CCS tipo cilindroma aparecen como masas nodulares lisas que suelen ser de color rosa, pueden ser translúcidas, pueden tener vasos sanguíneos superficiales, crecer progresivamente durante muchos años y pueden alcanzar varios cm (es decir, centímetros ) de tamaño. Dos o más de estos tumores pueden fusionarse para formar tumores de tamaño mucho mayor. Los tumores CCS tipo espiradenoma también aparecen como tumores nodulares, pero pueden ser de color azul/negro, dolorosos, de rápido crecimiento y, al igual que los cilindromas, pueden fusionarse para formar tumores de gran tamaño. Las características de los tumores tipo cilindroma y tipo espiradenoma (es decir, espiradenocilindromas) pueden ocurrir en un solo tumor. Los tumores CCS tipo tricoepitelioma aparecen como pápulas pequeñas, del color de la piel, generalmente ubicadas en la piel alrededor de la nariz, el pliegue nasolabial y/o la frente. En individuos de ascendencia europea, las pápulas suelen tener un tamaño de 0,3 a 0,4 cm, pero en individuos de ascendencia africana, india y china pueden ser más grandes. [2]
La forma MFT1 de CCS se presenta típicamente con múltiples tumores similares a tricoepiteliomas, la forma BSS se presenta con tumores o pápulas similares a cilindromas, espiradenomas y/o tricoepiteliomas, y la forma FC se presenta típicamente con múltiples pápulas similares a cilindromas. [4] Con poca frecuencia, los individuos con CCS desarrollan tumores malignos [9] que ocurren dentro o cerca de sus tumores benignos; son principalmente contrapartes malignas de los cilindromas, espiradenomas, tricoepiteliomas y se denominan cilindrocarcinomas, espiradenocarcinomas, [10] y carcinomas tricoblásticos, [11] [12] respectivamente. Algunos de estos tumores se parecen a los carcinomas de células basales [13] [14] o adenocarcinomas . [8] Estos tumores malignos pueden hacer metástasis en tejidos no cutáneos como las glándulas salivales (es decir, adenocarcinomas de células basales de una glándula salival [6] ), hígado, pulmones y/o huesos. [2] Los tumores malignos de CCS ocurren con mayor frecuencia en personas mayores y tienden a ser más grandes (es decir, miden hasta 17,5 cm de tamaño [7] ) que sus contrapartes benignas. [15]
Los cilindromas no familiares, [16] los espiradenomas, [7] [13] [17] los espiradenocilindromas [7] y sus contrapartes malignas [7] se presentan como un tumor único aislado o, con menos frecuencia, como tumores múltiples. Estos tumores son esporádicos (es decir, no hereditarios) y pueden o no estar compuestos por células que portan una mutación del gen CYLD . Si está presente, la ubicación del gen CYLD mutado se limita a las células tumorales. Estos tumores esporádicos no son manifestaciones ni se diagnostican como CCS. [10]
Según lo determinado por la apariencia histopatológica microscópica de sus muestras teñidas con hematoxilina y eosina , los tejidos tumorales del CCS se parecen a cilindromas esporádicos, espiradenomas o tricoepiteliomas. Los tumores CCS similares a cilindromas son lesiones nodulares no encapsuladas que se extienden hacia la dermis , consisten en células basales (es decir, células pequeñas y redondas similares a las que se ven en la capa más baja de la epidermis de la piel ) y están dispuestas en patrones cilíndricos ("similares a un rompecabezas" [10] ) separados por membranas basales engrosadas . Los tumores CCS similares a arañas-adenomas consisten en una matriz relativamente desorganizada y densa de células basófilas proliferantes (es decir, células que aparecen azules debido a su captación anormalmente grande de la tinción de hematoxilina). Los linfocitos pueblan comúnmente los tejidos de estos tumores. Algunos tumores CCS (es decir, espiradenocilindromas) fusionan las características histopatológicas de cilindromas y espiradenomas. [2] Las pápulas CCS similares a tricoepiteliomas se componen de islas y cordones de células basaloides uniformes (es decir, células con forma cuboide que se asemejan a las células germinativas de la piel ) en un estroma fibroso , estructuras epiteliales que se asemejan a papilas pilosas o folículos pilosos formados de forma incompleta, pequeños queratoquistes (es decir, quistes cutáneos ) revestidos por epitelio escamoso estratificado y focos de calcificación . [14] Las células basaloides expresan típicamente una molécula de adhesión de células epiteliales , detectada mediante análisis inmunohistoquímicos utilizando el anticuerpo BerEp4 . Los tejidos tumorales de los tumores CCS similares a tricoepiteliomas también pueden contener células de Merkel que expresan la proteína CK20 . [10] Los tumores cilindrocarcinoma y espiradenocarcinoma, a diferencia de sus contrapartes benignas, consisten en células de bajo o alto grado, de apariencia atípica que proliferan rápidamente (como se define, por ejemplo, por las células que muestran altos niveles del marcador proteico Ki67 de proliferación celular), pueden no expresar la proteína Myb y, con respecto a los tumores espiradenocarcinoma, generalmente no tienen linfocitos. [10] Los carcinomas tricoblásticos se diferencian de sus contrapartes benignas al consistir en un estroma hipercelular, fibroso y no mixoide, a menudo se parecen y pueden diagnosticarse como carcinomas de células basales , y en los tumores de alto grado tienen extensas áreas de necrosis (es decir, tejido muerto); las células en estos tumores están proliferando rápidamente.[11] [12]
El CCS es un trastorno autosómico dominante heredado de un progenitor portador de una mutación inactivadora en uno de sus dos genes CYLD . [2] La mutación aparentemente hace que las células madre del folículo piloso se diferencien en células que forman lesiones similares a cilindromas, espiradenomas, tricoepiteliomas y/o espiradenocilindromas. [8] La penetrancia (es decir, el porcentaje de individuos con CCS que presentan síntomas de la enfermedad) ha oscilado entre el 44% y el 100% (promedio general, 72%) en diferentes estudios. [2] Sin embargo, estos estudios generalmente analizaron muestras de leucocitos de sangre para detectar la expresión del ARNm codificado por el gen CYLD para inferir su presencia. Estudios recientes encuentran que muchos casos de CCS involucran mutaciones que pasan desapercibidas por este método porque son: 1) mutaciones en mosaico que distribuyen CYLD a los leucocitos de la sangre pero poco o nada a los folículos pilosos; 2) mutaciones intrónicas profundas (es decir, mutaciones que ocurren profundamente dentro de los intrones de un gen CYLD [18] ) para dar como resultado la formación de ARNm que no codifican una proteína activa pero que se detectan como ARNm CYLD "normal"; [2] y 3) mutaciones de variación del número de copias que dan como resultado el desarrollo de niveles de ARNm CYLD que varían ampliamente en y dentro de diferentes tejidos y en muestras de leucocitos sanguíneos pueden ser lo suficientemente altos para dar resultados positivos, pero en los folículos pilosos son demasiado bajos para prevenir la formación de tumores. [2] [9] Las pruebas genéticas que analizaron tumores de la piel en lugar de leucocitos sanguíneos, analizaron dos o más tumores de la piel o muestras de leucocitos sanguíneos, y/o utilizaron una secuenciación sensible de próxima generación del gen CYLD han encontrado evidencia de inactivación de mutaciones del gen CYLD en casos que de otra manera se considerarían positivos para el gen CYLD y, por lo tanto, no CCS. [2] [19]
Estudios recientes de 14 individuos con CCS indican que sus células tumorales han perdido la expresión de ambos genes CYLD . Esta doble mutación genética en las células tumorales de CCS se encontró en todos los tumores benignos y algunos malignos de CCS, lo que sugiere que puede ser una característica constante en CCS. [2] [8] Desde este punto de vista, los individuos con CCS son portadores de una mutación germinal hereditaria en un gen CYLD que se distribuye ampliamente a las células de todo el cuerpo, más una mutación adquirida no hereditaria en el segundo gen CYLD (ver pérdida de heterocigosidad ) que se limita a sus células tumorales de CCS. La pérdida de ambos genes CYLD en las células madre del folículo piloso puede ser necesaria para el desarrollo de tumores de CCS. [5]
El gen CYLD está ubicado en la banda 12.1 en el brazo largo (o "q") del cromosoma 16. [ 4] Está clasificado como un gen supresor de tumores , es decir, un gen que regula el crecimiento celular y cuando se inactiva por una mutación conduce a un crecimiento celular descontrolado y la formación de tumores. [20] Las mutaciones inactivadoras del gen CYLD ocurren en la leucemia linfoblástica aguda de células T , [20] mieloma múltiple , carcinoma hepatocelular , neuroblastoma , cáncer de páncreas , [8] cáncer de útero , cáncer de estómago , cáncer de colon , cáncer de pulmón y cánceres asociados al virus del papiloma humano . [9] En un estudio de 95 mutaciones en CCS, el 48% eran de cambio de marco , el 27% eran sin sentido , el 12% eran sin sentido y el 11% eran mutaciones del sitio de empalme . [5] Con poca frecuencia, las personas con CCS presentan mutaciones intrónicas profundas (es decir, mutaciones que ocurren en un intrón que está a más de 100 pares de bases de distancia de un límite exón -intrón) [2] o mutaciones a gran escala que eliminan la mayor parte o la totalidad del gen CYLD . [21] Todas estas mutaciones son mutaciones inactivadoras. [2] [4] [5] [21]
El producto codificado del gen CYLD , la proteína desubiquitinasa lisina 63 CYLD (proteína CYLD), es una enzima desubiquitinante , es decir, una proteasa que elimina la ubiquitina de ciertas proteínas y, por lo tanto, regula las actividades de estas proteínas. La proteína CYLD elimina la ubiquitina de las proteínas involucradas en la regulación de las vías de señalización celular NF-κB , Wnt , notch , TGF-β , [2] y JNK [9] ; estas vías normalmente actúan para regular la formación del cabello, el crecimiento celular, la supervivencia celular, las respuestas inflamatorias y/o el desarrollo de tumores. La pérdida de la regulación de la señalización de NF-κB por parte de la proteína CYLD puede ser un contribuyente crítico al desarrollo de tumores CCS. [2] [9] Una amplia gama de estímulos hace que las células ubiquinen proteínas que promueven el movimiento de NF-κB desde su ubicación inactiva en el citosol de la célula hasta el núcleo de la célula . El NF-κB es un factor de transcripción que, cuando se encuentra en el núcleo, estimula la expresión de varios genes que, a su vez, promueven la muerte celular por apoptosis y necroptosis [22] e inhiben el crecimiento celular. [23] La proteína CYLD libera ubiquitinas y, por lo tanto, desactiva las proteínas (por ejemplo, IKBKG , también denominada proteína NEMO) que promueven el movimiento citosólico del NF-κB hacia el núcleo. Se propone que las células tumorales CCS carecen de esta restricción de los movimientos del NF-κB y, por lo tanto, tienen supervivencias anormalmente prolongadas, altas tasas de crecimiento y quizás otras características que contribuyen a la formación de tumores. [2] [9]
El diagnóstico de CCS se sugiere firmemente por las presentaciones de sus tumores y las histopatologías microscópicas y los antecedentes familiares de CCS de los portadores del tumor. Las pruebas genéticas para detectar mutaciones inactivantes del gen CYLD son importantes para confirmar el diagnóstico. [2] Los tumores malignos de CCS se diagnostican según los antecedentes personales y familiares de CCS del individuo, la presencia de metástasis y las histopatologías microscópicas de los tumores malignos y metastásicos. Los tumores metastásicos pueden analizarse directamente para detectar mutaciones de CYLD para confirmar el diagnóstico. [10] [14] Para distinguir el CCS de los casos esporádicos de cilindromas, espiradenomas, tricoepiteliomas o sus contrapartes malignas, se deben realizar pruebas del gen CYLD en individuos que tengan: 1) dos o más cilindromas, espiradenomas o tricoepiteliomas con al menos un tumor confirmado histológicamente o 2) un solo cilindroma, espiradenoma o tricoepitelioma (idealmente confirmado histológicamente) más antecedentes familiares de CCS confirmados por evaluaciones genéticas o histopatológicas. [2] En individuos sospechosos de tener CCS pero que muestran la presencia de un gen CLYD normal según la prueba genética de leucocitos sanguíneos, la prueba genética del tejido tumoral puede confirmar el diagnóstico de CCS. [2] [9] Estos métodos diferencian el CCS no solo de los cilindromas esporádicos, espiradenomas, tricoepiteliomas y sus contrapartes malignas, sino también de varios trastornos tumorales de la piel con los que pueden confundirse, como el síndrome de Birt-Hogg-Dubé , la esclerosis tuberosa , la neurofibromatosis , el síndrome de Cowden , la hipotricosis de Marie-Unna y múltiples quistes triquilemales del cuero cabelludo . [2]
El CCS es una enfermedad hereditaria, de por vida y familiar que actualmente es incurable. [4] Todos los miembros de las familias con CCS deben someterse a pruebas del gen CYLD para identificar a aquellos que sí lo son, así como a aquellos que no son portadores de una mutación inactivadora en este gen. Las pruebas de este gen son particularmente importantes en casos con evidencia mínima de la enfermedad (por ejemplo, milia, consulte la sección Presentación) y puede ser necesario analizar el tumor en lugar de las muestras de leucocitos de sangre en individuos con mutaciones en mosaico, intrónicas profundas o de variación del número de copias (consulte la sección Genética). Todos los individuos en los que se descubra que son portadores de la mutación inactivada del gen CYLD familiar deben recibir asesoramiento genético que puede incluir: información sobre las limitaciones en la capacidad de predecir la gravedad del CCS entre individuos, familias y generaciones; planificación familiar ; pruebas prenatales ; diagnóstico genético preimplantacional ; y la necesidad de evaluaciones de seguimiento. Las personas con CCS deben realizarse exámenes completos de la piel y posiblemente de otros órganos (por ejemplo, glándulas salivales) anualmente en casos de rutina, cada 2 a 3 meses en casos en los que sus tumores muestran un crecimiento rápido o la formación de numerosos tumores nuevos en la piel, e inmediatamente en casos en los que sus tumores desarrollan signos de malignidad (por ejemplo, ulceración del tumor, crecimiento muy rápido, dolor, sangrado intermitente, cambios de color o fijación a un hueso subyacente o en casos que desarrollan una aparición repentina de disfunción orgánica como disnea que puede reflejar metástasis pulmonares). [2]
Los tratamientos para los tumores benignos de CCS están dirigidos a eliminar tumores que causan síntomas inaceptables (por ejemplo, dolor, ulceración, sangrado, desfiguración, disfunción sexual u oclusión de un conducto como el canal auditivo ). [2] [24] Los métodos para estas eliminaciones incluyen escisión quirúrgica, electrodesecación con curetaje , dermoabrasión , crioterapia o cirugía láser con dióxido de carbono , argón o Er:YAG . [4] [14] Cuando lo indican consideraciones cosméticas o funcionales, estos tratamientos son seguidos de cirugías plásticas y/o reconstructivas como la cirugía de colgajo (es decir, el tejido normal con su suministro de sangre intacto se levanta de un sitio donante y se mueve al sitio quirúrgico). [14] Estos tratamientos a menudo se usan repetidamente en individuos con numerosos tumores, tumores recurrentes o tumores recién formados; [5] los tratamientos también pueden ser extensos con, por ejemplo, hasta 1 de cada 4 individuos con CCS que requieren la extirpación quirúrgica completa de su cuero cabelludo. [25]
Los tumores CCS primarios que se sabe o se sospecha que son malignos y son tumores metastásicos accesibles se tratan actualmente con escisiones locales amplias a menudo seguidas de radioterapia adyuvante . La escisión local amplia se utiliza para eliminar todas las células malignas, mientras que la radioterapia adyuvante se utiliza para matar cualquier célula maligna que quede después de la cirugía. [7] [13] [14] Los tumores CCS malignos rara vez hacen metástasis en sitios distantes, no cutáneos. Los tumores de bajo grado definidos histopatológicamente hacen metástasis con menos frecuencia que sus contrapartes de alto grado . [10] Dado que los estudios anteriores sobre el tratamiento de los tumores CCS malignos a menudo incluían, pero no distinguían claramente entre, cilindrocarcinoma esporádico y familiar, espiradenocarcinoma y carcinoma tricoblástico tumores y dado que los tumores CCS malignos son extremadamente raros, no hay datos claros sobre el porcentaje de tumores CCS malignos que recurren, hacen metástasis y se vuelven letales. Sin embargo, es evidente que los tumores malignos CCS pueden producir cada uno de estos resultados indeseables. [7] Los mejores regímenes de tratamiento para los tumores malignos CCS no están claros y requieren más estudios. [5]
Los estudios de prueba han probado los efectos terapéuticos de los medicamentos que inhiben la vía NF-κB en los tumores CCS. Estos medicamentos incluyen aspirina tópica (es decir, aplicada directamente a los tumores) [6] u otros medicamentos similares al ácido salicílico . [5] En otro estudio de prueba de medicamentos, un inhibidor de los receptores Trk , Pegcantratinib tópico, se probó de manera similar. [5] [25] Ninguno de estos tratamientos demostró tener acciones antitumorales apreciables más allá de los efectos ocasionales a corto plazo. [5] [6] [25] Un individuo con tumores CCS fue tratado con Vismodegib , un inhibidor del receptor smoothened y, por lo tanto, de la vía de señalización Hedgehog [26] y un segundo individuo fue tratado con aspirina oral más Adalimumab (un anticuerpo monoclonal que neutraliza el factor de necrosis tumoral alfa ). [27] Ambos individuos mostraron mejoras modestas de desarrollo lento en sus tumores de piel, aunque el individuo tratado con aspirina más adalimumab no mostró mejoras en sus múltiples tumores metastásicos. Se necesitan más estudios para determinar si estos u otros medicamentos son eficaces en el tratamiento de los tumores CCS. [2]