Los espiradenomas (SA) son tumores anexiales cutáneos benignos y poco frecuentes que pueden progresar hasta convertirse en sus contrapartes malignas, es decir, espiradenocarcinomas (SAC). Los tumores anexiales cutáneos son un grupo de tumores de la piel que consisten en tejidos que se han diferenciado (es decir, madurado a partir de células madre ) hacia una de las cuatro estructuras anexiales primarias que se encuentran en la piel normal: folículos pilosos , glándulas sudoríparas sebáceas , glándulas sudoríparas apocrinas y glándulas sudoríparas ecrinas . [1] Los tumores SA y SAC se consideraban tumores de las glándulas ecrinas y se denominaban espiradenomas ecrinos y espiradenocarcinomas ecrinos, respectivamente. Sin embargo, estudios más recientes han descubierto que son tumores del folículo piloso [2] y comúnmente los denominan espiradenomas y espiradenocarcinomas, respectivamente. [2] [3] Para complicar aún más la situación, los tumores tipo SA y tipo SAC también son 1) manifestaciones del trastorno hereditario, síndrome cutáneo CYLD (CCS), y 2) se han confundido repetidamente con un tumor completamente diferente, los carcinomas adenoides quísticos de la glándula salival. [4] Aquí, SA y SAC se definen estrictamente como tumores esporádicos del folículo piloso que no incluyen los espiradenomas hereditarios del CCS y los espiradenocarcinomas hereditarios del CCS o los carcinomas adenoides quísticos.
Los tumores SA suelen presentarse como lesiones nodulares pequeñas, únicas y de crecimiento lento [5] ubicadas en la piel de la cabeza, el cuello o el tronco . [3] Los tumores SAC se desarrollan a partir de tumores SA benignos o, en casos muy raros, comienzan como tumores malignos. [6] Los tumores SA y SAC deben distinguirse de los tumores espiradenoma y espiradenocarcinoma que se desarrollan en individuos afectados por el síndrome cutáneo CYLD. El CCS es un trastorno hereditario que comúnmente implica el desarrollo de múltiples pero, en ocasiones, de un solo tumor o de unos pocos tumores que se parecen mucho, y pueden confundirse, con los tumores SA y SAC esporádicos descritos aquí. [4] [7] [8] Los tumores espiradenoma CCS y espiradenocarcinoma CCS deben distinguirse de los tumores SA y SAC esporádicos revisados aquí para brindar asesoramiento genético a las personas con CCS, así como a los familiares cercanos de estas personas. [9]
En la actualidad, la SA [3] y el SAC [5] suelen tratarse mediante escisión completa, asegurándose de que no queden células tumorales en el sitio quirúrgico. Esto es particularmente importante en el SAC, donde la eliminación quirúrgica incompleta de todas las células tumorales puede provocar la recurrencia del tumor en el sitio quirúrgico y/o su metástasis a los ganglios linfáticos locales que drenan el sitio quirúrgico y/o a tejidos distantes. [5] Además de la resección quirúrgica, algunos casos de tumores SAC se han tratado con terapia adyuvante que incluye radioterapia y/o quimioterapia . [6] No está claro que estos tratamientos adyuvantes mejoren el pronóstico de los pacientes. Se necesitan más estudios para determinar el mejor tratamiento(s) para la SA localizada, el SAC localizado y, en particular, los tumores SAC metastásicos. [5]
Los tumores de espiradenoma se presentan en individuos de diversas edades, pero tienden a desarrollarse en adultos de mediana edad y mayores (p. ej., en un estudio de 27 pacientes, la edad media en el momento del diagnóstico fue de 62 años). [2] Sin embargo, se han notificado casos en niños de tan solo 2 años. [10] Estos tumores suelen presentarse como nódulos solitarios, a veces dolorosos, [11] de crecimiento lento, de 1 a 2 cm (es decir, centímetros), de color gris a rosado que se encuentran debajo de la epidermis de la piel en la cabeza, el cuello, el tronco, los brazos o las piernas. [12] Sin embargo, se ha informado que estos nódulos son tan grandes como 6 cm [11] y que se presentan en otros sitios cutáneos que contienen folículos pilosos, como la vulva , [13] la mama y el pezón mamario. [14] Las áreas de la piel que no tienen folículos pilosos (p. ej., las palmas de las manos y las plantas de los pies) no desarrollan estos nódulos. [11] Menos del 2% de los casos presentan más de un nódulo; los nódulos múltiples en la espiradenoma ecrino tienden a disponerse en patrones lineales, blaskoides (es decir, en forma de V, U o U invertida) o zosteriformes (es decir, en forma de cinturón o faja que sigue un área de piel servida por un nervio sensorial). [12] Los espiradenomas vasculares gigantes ecrinos son variantes más grandes (> 2 cm) y altamente vasculares de la espiradenoma ecrino que generalmente se desarrollan en los mismos sitios cutáneos que la espiradenoma ecrino, pero también se ha informado que ocurren en el abdomen y el escroto. Hasta la fecha, no se ha descrito ninguna espiradenoma vascular gigante maligna en la literatura (2021). [12]
Una revisión reciente de 182 casos informó que los espiradenocarcinomas se diagnosticaron en individuos de 8 a 89 años de edad (media de 57,4 años). Estos tumores SAC se desarrollaron en tumores SA que habían existido durante 0 a 720 meses (media de 168,5 meses); 14,4% de los individuos fueron diagnosticados con lesiones de carcinoma múltiples. (Múltiples lesiones SAC pueden aparecer como un nódulo asociado con nódulos satélites más pequeños. [6] ) Las lesiones ocurrieron en el tronco (32,3% de los casos), extremidades (31,3%), cabeza o cuello (30,7%) y genitales (1,6%). Estos individuos presentaron lesiones que comenzaron a mostrar crecimiento anormal (82,6% de los casos), dolor (47,7% de los casos) y/o ulceraciones (38,7% de los casos). [5] En estudios anteriores, se informó que los tumores SAC variaban en tamaño, siendo el 40% más grandes de 5 cm y la mayoría no había hecho metástasis; Los sitios en los que estas lesiones hicieron metástasis fueron más comúnmente los ganglios linfáticos cercanos al SAC o, raramente, tejidos distantes como el pulmón, el hígado, el cerebro, la médula espinal, los huesos, la piel y la mama. [6] [15] [16]
Según lo determinado por las apariencias histopatológicas microscópicas de sus muestras teñidas con hematoxilina y eosina , los espiradenomas son lesiones cutáneas nodulares no encapsuladas que se extienden hacia la dermis . Las lesiones consisten en una matriz relativamente desorganizada y densa de células basófilas proliferantes (es decir, células que aparecen azules debido a su captación anormalmente grande de la tinción de hematoxilina). [9] Estas células están dispuestas como células pequeñas con núcleos hipercromáticos y citoplasma escaso en capas en el exterior y células más grandes con núcleos vesiculares (es decir, que contienen vesículas ) en capas en el interior de tiras entrelazadas. [16] Los linfocitos pueblan comúnmente estas lesiones. Algunas lesiones pueden fusionar las características histopatológicas de los espiroadenomas con las de los cilindromas . [9] Los cilindromas son tumores de los folículos pilosos que consisten en células basales (es decir, células pequeñas y redondas similares a las que se ven en la capa más baja de la epidermis de la piel ) que están dispuestas en patrones cilíndricos (similares a un rompecabezas) [17] separados por membranas basales engrosadas . Los tejidos del cilindroma también pueden contener conjuntos desorganizados y densos de células basófilas proliferantes. [9]
Los tumores de espiradenocarcinoma casi siempre derivan de tumores SA [18] y tienen áreas de arquitectura SA que transitan abruptamente a áreas de arquitectura SAC. El componente SAC de estas lesiones consiste en células que, junto con sus núcleos y citoplasma , varían mucho en tamaño y forma. Las células pueden estar proliferando rápidamente, tener figuras de mitosis atípicas y pueden estar invadiendo estructuras neurales o linfovasculares cercanas ; no se organizan en tiras entrelazadas de células pequeñas y grandes. [16] Los tejidos SAC de alto grado muestran una arquitectura más gravemente alterada, una variación más marcada en los tamaños y formas de las células, los núcleos y el citoplasma, y células que proliferan más rápidamente que los tejidos SAC de bajo grado. [19] Los tejidos tumorales SAC pueden mostrar varias otras características, por ejemplo, pueden parecerse mucho a los sarcomas . [19] En casos raros, se ha informado que el SAC aparentemente surge de novo, es decir, comienza como lesiones malignas. [18]
Los estudios indican que una minoría de casos de SA y SAC tienen una de dos mutaciones potencialmente causantes de enfermedad en sus células tumorales: mutaciones de pérdida de función (es decir, inactivadoras de genes) en el gen CYLD en 5 de 17 SA y 2 de 24 casos de SAC o mutaciones de ganancia de función (es decir, activadoras de genes) en el gen ALPK1 en 7 de 16 SA y 4 de 14 casos de SAC. Las dos mutaciones son mutuamente excluyentes, es decir, no ocurren juntas en ningún tumor individual. [20] Ambas mutaciones resultan en el bloqueo de las acciones de NF-κB . [20] [17] NF-κB es un factor de transcripción que actúa indirectamente para estimular la expresión de varios genes que desencadenan la muerte celular por apoptosis y necroptosis [21] y también inhiben la proliferación celular (ver mecanismo de acción del gen CYLD ). [22] Se propone que el bloqueo de las acciones de NF-κB prolonga la supervivencia celular, estimula altas tasas de crecimiento celular y quizás tiene otros efectos que contribuyen a la formación y/o progresión de los tumores SA y SAC. [9] [23]
Los tumores SA y SAC se han confundido con leiomioma , angiolipoma , tumor de células granulares , [11] carcinoma de células basales , carcinoma de células escamosas , adenocarcinoma metastásico y tumores de carcinoma quístico adenoide ; [19] la forma SA vascular gigante de estos tumores se ha confundido con un hemangioma , angiolipoma , epitelioma calcificante , neuroma , melanoma maligno , angiosarcoma , malformación vascular y trombosis venosa . [12] Las tomografías computarizadas , la tomografía por emisión de positrones con FDG y la resonancia magnética para detectar 1) la forma y la invasividad local de estos tumores y 2) la presencia de metástasis [5] y 2) la presentación clínica de los individuos de estos tumores a menudo sugieren el diagnóstico correcto. Sin embargo, la separación definitiva de SA, SAC y SA vascular gigante de las lesiones recién citadas requiere exámenes histopatológicos. [11] [17] El diagnóstico de tumores SA versus SAC a menudo se sugiere por sus presentaciones clínicas, p. ej., el agrandamiento rápido o la aparición de dolor en un tumor SA de larga duración sugiere firmemente que se ha convertido en un SAC. [16] Los hallazgos de que un tumor SA conocido o no diagnosticado tiene áreas de histología SA en transición a histología SAC (ver la sección de Patología anterior) es prácticamente diagnóstico de SAC. [19]
Los tumores esporádicos SA y SAC revisados aquí también deben distinguirse de los tumores similares a SA y SAC en individuos afectados por el síndrome cutáneo CYLD. El CCS es una enfermedad familiar asociada uniformemente con la herencia de mutaciones inactivadoras en el gen CYLD . Los individuos con CCS comúnmente desarrollan una cantidad cada vez mayor de tumores de piel, incluidos SA y SAC, con el tiempo. Por lo general, estos individuos se distinguen fácilmente de los SA y SAC esporádicos por su historia familiar de la enfermedad y la presencia de una gran cantidad de tumores. Los casos raros de CCS que se presentan con uno o unos pocos tumores se distinguen del CCS mediante la prueba del gen CYLD : todos los individuos con CCS son portadores de un gen CYLD mutado en su tumor, así como en otros tejidos como leucocitos sanguíneos , mientras que los individuos con SA o SAC esporádicos son portadores del gen CYLD mutado en su tumor, pero no en otros tejidos (ver Genética del CCS ). Es importante brindar a las personas con SCC y a sus familiares cercanos acceso a asesoramiento genético exhaustivo. [9]
No existe consenso sobre el mejor tratamiento para los tumores SA y SAC. Se necesitan más investigaciones, incluidas comparaciones de metaanálisis de diferentes regímenes de tratamiento, para definir el mejor tratamiento para estos tumores. Sin embargo, en todos los casos, se recomienda encarecidamente realizar un seguimiento regular de las personas con SA y SAC para detectar lo antes posible: la formación de nuevos tumores; cambios en tumores antiguos que sugieran su progresión a formas más agresivas o malignas; recurrencias locales de tumores extirpados quirúrgicamente; y el desarrollo de metástasis locales o distantes. [5] [11] Una estrategia de seguimiento recomendada prescribe que los pacientes se realicen controles cada tres meses durante el primer año después del tratamiento, cada seis meses durante el segundo año después del tratamiento y anualmente a partir de entonces. Cada control debe incorporar el examen de los ganglios linfáticos regionales de los pacientes y, caso por caso, radiografías de tórax anuales y pruebas de función hepática . [5]
El tratamiento preferido actualmente para los tumores SA esporádicos (incluyendo SA ecrino vascular gigante) en casi todos los casos es la escisión quirúrgica. [5] Muchos estudios recomiendan la escisión quirúrgica local amplia de estos tumores con márgenes quirúrgicos de ≥1 cm para asegurar que se eliminen todas las células tumorales: las resecciones de ganglios linfáticos locales generalmente se reservan para aquellos casos sospechosos de tener metástasis en los ganglios linfáticos. [5] [6] [12] La cirugía micrográfica de Mohs se ha utilizado como una alternativa a la escisión quirúrgica para la eliminación completa de estos tumores. [6] Dado que los tumores SA pueden contener áreas no identificadas de malignidad y, por lo tanto, tienen altas tasas de recurrencia, pueden hacer metástasis en ganglios linfáticos locales y/o tejidos distantes, y pueden dar lugar a tiempos de supervivencia generales deficientes, [16] se ha utilizado radioterapia adyuvante para minimizar estos eventos agresivos en tumores SA con signos equívocos de malignidad. Sin embargo, no se ha establecido la eficacia de estas terapias adyuvantes. [6] En ocasiones se han utilizado tratamientos adyuvantes con láser de CO2 para eliminar estos tumores en casos con tumores múltiples. [3] Algunos ensayos han utilizado inyecciones de toxina botulínica A y triamcinolona directamente en tumores SA [10] pero estos ensayos han tenido un éxito limitado. [11]
Con solo 117 casos malignos reportados en la literatura hasta 2022, no existen pautas estándar para el tratamiento de los tumores SAC. [24] Los tumores SAC localizados (es decir, sin evidencia de metástasis) y los tumores SAC que han hecho metástasis en los ganglios linfáticos locales se tratan comúnmente mediante la extirpación quirúrgica (con márgenes ≥1 cm) del tumor más resección quirúrgica (es decir, extirpación) de los ganglios linfáticos locales. Las personas que presentan metástasis en los ganglios linfáticos también han sido tratadas con uno o ambos de estos regímenes más, cuando es posible e indicado, radioterapia adyuvante en las áreas de los tumores y ganglios linfáticos extirpados. [5] Se han utilizado agentes quimioterapéuticos como metotrexato , cisplatino , etopósido y 5-fluorouracilo para tratar el SAC con metástasis en tejidos distantes, pero el éxito de estos tratamientos farmacológicos ha sido limitado. [6]
En el único estudio de metanálisis informado sobre el tratamiento de tumores SA y SAC hasta la fecha, 35 individuos con tumores SA y sin evidencia de metástasis local o distante que fueron tratados con resección local (3 de estos individuos se sometieron a resecciones de ganglios linfáticos adicionales después de la eliminación de su tumor primario) los 35 estaban libres de enfermedad con un período de seguimiento medio de 33 meses. Entre los individuos con tumores SAC que habían hecho metástasis a ganglios linfáticos pero no a tejidos distantes, 3 individuos que se sometieron a escisiones quirúrgicas de sus tumores pero no de sus ganglios linfáticos afectados murieron de enfermedad metastásica (rango de 39 a 49 meses, rango de supervivencia media de 45 meses); un individuo estaba vivo con enfermedad 24 meses después de la disección de ganglios linfáticos; y 8 individuos (6 de los cuales se sometieron a disección de ganglios linfáticos) carecían de evidencia de enfermedad recurrente (tiempos de observación de 2 a 97 meses, tiempo de observación medio de 47 meses). [6] En una revisión de 136 casos informados tratados por SA o SAC: 1) 4.4% y 14.7% de los individuos con tumores SA y SAC, respectivamente, habían muerto (no se informó el tiempo entre el tratamiento y la muerte); 2) los pacientes que presentaron metástasis a tejidos distantes tuvieron un tiempo de supervivencia medio de 16 meses (11 de estos pacientes fueron tratados con terapia adyuvante además de cirugía [los tratamientos adyuvantes incluyeron 5 pacientes tratados con radioterapia, 3 tratados con quimioterapia y 2 tratados con radioterapia y quimioterapia]); y 3) La cirugía con terapia adyuvante produjo un tiempo de supervivencia medio de 20 meses (este tiempo de supervivencia no difirió significativamente del encontrado en individuos tratados solo con cirugía). [5]