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Sistema toxina-antitoxina

(A) La transferencia vertical de genes de un sistema toxina-antitoxina. (B) Transferencia genética horizontal de un sistema toxina-antitoxina. PSK significa muerte post-segregacional y TA representa un locus que codifica una toxina y una antitoxina. [1]

Un sistema toxina-antitoxina consta de una "toxina" y una "antitoxina" correspondiente, generalmente codificadas por genes estrechamente relacionados. La toxina suele ser una proteína, mientras que la antitoxina puede ser una proteína o un ARN. Los sistemas toxina-antitoxina están ampliamente distribuidos en los procariotas y los organismos suelen tenerlos en múltiples copias. [2] [3] Cuando estos sistemas están contenidos en plásmidos  (elementos genéticos transferibles), garantizan que solo las células hijas que heredan el plásmido sobrevivan después de la división celular . Si el plásmido está ausente en una célula hija, la antitoxina inestable se degrada y la proteína tóxica estable mata la nueva célula; esto se conoce como “asesinato post-segregacional” (PSK) . [4] [5]

Los sistemas toxina-antitoxina normalmente se clasifican según cómo la antitoxina neutraliza la toxina. En un sistema toxina-antitoxina tipo I, la traducción del ARN mensajero (ARNm) que codifica la toxina se inhibe mediante la unión de una pequeña antitoxina de ARN no codificante que se une al ARNm de la toxina. "La proteína tóxica en un sistema de tipo II se inhibe postraduccionalmente mediante la unión de una proteína antitoxina ". Los sistemas toxina-antitoxina tipo III consisten en un pequeño ARN que se une directamente a la proteína de la toxina e inhibe su actividad. [6] También existen los tipos IV-VI, que son menos comunes. [7] Los genes de toxina-antitoxina a menudo se heredan mediante transferencia horizontal de genes [8] [9] y están asociados con bacterias patógenas , habiéndose encontrado en plásmidos que confieren resistencia y virulencia a los antibióticos . [1]

También existen sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina, algunos de los cuales se cree que realizan funciones celulares como responder al estrés , provocar la detención del ciclo celular y provocar la muerte celular programada . [1] [10] En términos evolutivos , los sistemas toxina-antitoxina pueden considerarse ADN egoísta en el sentido de que el propósito de los sistemas es replicarse, independientemente de si benefician al organismo huésped o no. Algunos han propuesto teorías adaptativas para explicar la evolución de los sistemas toxina-antitoxina; por ejemplo, los sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina podrían haber evolucionado para prevenir la herencia de grandes deleciones del genoma del huésped. [11] Los sistemas de toxina-antitoxina tienen varias aplicaciones biotecnológicas , como el mantenimiento de plásmidos en líneas celulares , objetivos para antibióticos y como vectores de selección positiva. [12]

Funciones biológicas

Estabilización y aptitud del ADN móvil.

Como se indicó anteriormente, los sistemas toxina-antitoxina están bien caracterizados como módulos de adicción a plásmidos. También se propuso que los sistemas toxina-antitoxina han evolucionado como módulos de exclusión de plásmidos. Una célula que portaría dos plásmidos del mismo grupo de incompatibilidad eventualmente generará dos células hijas que portarán cualquiera de los plásmidos. Si uno de estos plásmidos codifica un sistema TA, su "desplazamiento" por otro sistema plasmídico libre de TA impedirá su herencia y, por tanto, inducirá la muerte post-segregacional. [13] Esta teoría fue corroborada mediante modelos informáticos . [14] Los sistemas toxina-antitoxina también se pueden encontrar en otros elementos genéticos móviles , como los transposones conjugativos y los bacteriófagos templados , y podrían estar implicados en el mantenimiento y la competencia de estos elementos. [15]

Estabilización del genoma

Un mapa cromosómico de Sinorhizobium meliloti , con sus 25 sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina. Los loci marcados en naranja son sistemas TA confirmados [16] y las etiquetas verdes muestran sistemas putativos. [17]

Los sistemas de toxina-antitoxina podrían prevenir grandes deleciones dañinas en un genoma bacteriano , aunque podría decirse que las deleciones de grandes regiones codificantes son fatales para una célula hija de todos modos. [11] En Vibrio cholerae , se demostró que múltiples sistemas de toxina-antitoxina tipo II ubicados en un superintegrón previenen la pérdida de casetes genéticos. [18]

Muerte celular altruista

Se propuso que mazEF , un locus de toxina-antitoxina que se encuentra en E. coli y otras bacterias, indujera la muerte celular programada en respuesta a la inanición , específicamente a la falta de aminoácidos . [19] Esto liberaría el contenido de la célula para que lo absorbieran las células vecinas, previniendo potencialmente la muerte de parientes cercanos y aumentando así la aptitud inclusiva de la célula que pereció. Este sería un ejemplo de altruismo y de cómo las colonias bacterianas podrían parecerse a organismos multicelulares . [14] Sin embargo, la " PCD mediada por mazEF " ha sido refutada en gran medida por varios estudios. [20] [21] [22]

Tolerancia al estrés

Otra teoría afirma que los sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina están diseñados para ser bacteriostáticos en lugar de bactericidas . [23] RelE, por ejemplo, es un inhibidor global de la traducción y se induce durante el estrés nutricional . Al detener la traducción bajo estrés, se podría reducir la posibilidad de morir de hambre al reducir las necesidades de nutrientes de las células. [24] Sin embargo, se demostró que varios sistemas de toxina-antitoxina, incluido relBE , no brindan ninguna ventaja competitiva bajo ninguna condición de estrés. [21]

Antiadicción

Se ha propuesto que los homólogos cromosómicos de los sistemas plásmidos toxina-antitoxina puedan servir como módulos antiadicción , lo que permitiría a la descendencia perder un plásmido sin sufrir los efectos de la toxina que codifica. [9] Por ejemplo, una copia cromosómica de la antitoxina ccdA codificada en el cromosoma de Erwinia chrysanthemi es capaz de neutralizar la toxina ccdB codificada en el plásmido F y así prevenir la activación de la toxina cuando se pierde dicho plásmido. [25] De manera similar, la antitoxina ataR codificada en el cromosoma de E. coli O157:H7 es capaz de neutralizar la toxina ataT P codificada en plásmidos que se encuentran en otras E. coli enterohemorrágicas . [26]

Protección de fagos

Se ha demostrado que los sistemas de toxina-antitoxina tipo III (AbiQ) protegen a las bacterias de los bacteriófagos de forma altruista. [27] [28] Durante una infección, los bacteriófagos secuestran la transcripción y la traducción, lo que podría impedir la reposición de antitoxina y liberar toxina, lo que desencadena lo que se llama una "infección abortiva". [27] [28] Se han observado efectos protectores similares con los sistemas de toxina-antitoxina tipo I, [29] tipo II, [30] y tipo IV (AbiE) [31] .

La iniciación abortiva (Abi) también puede ocurrir sin sistemas de toxina-antitoxina, y existen muchas proteínas Abi de otros tipos. Este mecanismo sirve para detener la replicación de fagos, protegiendo a la población en general de daños. [32]

Persistencia antimicrobiana

Cuando las bacterias se enfrentan a antibióticos, una subpoblación pequeña y distinta de células puede resistir el tratamiento mediante un fenómeno denominado "persistencia" (que no debe confundirse con resistencia ). [33] Debido a sus propiedades bacteriostáticas, anteriormente se pensaba que los sistemas de toxina-antitoxina tipo II eran responsables de la persistencia, al cambiar una fracción de la población bacteriana a un estado latente. [34] Sin embargo, esta hipótesis ha sido ampliamente invalidada. [35] [36] [37]

ADN egoísta

Los sistemas toxina-antitoxina se han utilizado como ejemplos de ADN egoísta como parte de la visión de la evolución centrada en los genes . Se ha teorizado que los loci toxina-antitoxina sirven sólo para mantener su propio ADN, a expensas del organismo huésped. [1] [38] Por lo tanto, los sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina no servirían para nada y podrían tratarse como "ADN basura". Por ejemplo, se ha demostrado que el sistema ccdAB codificado en el cromosoma de E. coli O157:H7 está bajo selección negativa, aunque a un ritmo lento debido a sus propiedades adictivas. [8]

Tipos de sistemas

Tipo i

El sistema toxina-antitoxina hok/sok tipo I

"Los sistemas de toxina-antitoxina tipo I se basan en el emparejamiento de bases del ARN de antitoxina complementario con el ARNm de la toxina ". Luego, la traducción del ARNm se inhibe mediante degradación a través de la RNasa III o mediante la oclusión de la secuencia de Shine-Dalgarno o el sitio de unión al ribosoma del ARNm de la toxina. A menudo, la toxina y la antitoxina están codificadas en hebras opuestas de ADN. La región superpuesta 5' o 3' entre los dos genes es el área involucrada en el emparejamiento de bases complementarias , generalmente con entre 19 y 23 pares de bases contiguos. [39]

Las toxinas de los sistemas tipo I son proteínas pequeñas e hidrofóbicas que confieren toxicidad al dañar las membranas celulares . [1] Se han identificado pocos objetivos intracelulares de toxinas tipo I, posiblemente debido a la dificultad de analizar proteínas que son venenosas para sus huéspedes bacterianos. [10] Además, la detección de proteínas pequeñas ha sido un desafío debido a problemas técnicos, un problema que aún debe resolverse con análisis a gran escala. [40]

Los sistemas de tipo I a veces incluyen un tercer componente. En el caso del bien caracterizado sistema hok / sok , además de la toxina hok y la antitoxina sok , existe un tercer gen, llamado mok . Este marco de lectura abierto se superpone casi por completo al de la toxina, y la traducción de la toxina depende de la traducción de este tercer componente. [5] Por lo tanto, la unión de una antitoxina a otra toxina es a veces una simplificación y, de hecho, la antitoxina se une a un tercer ARN, que luego afecta la traducción de la toxina . [39]

Sistemas de ejemplo

Tipo II

El contexto genético de un locus típico de toxina-antitoxina tipo II, producido durante un análisis bioinformático [17]

Los sistemas de toxina-antitoxina de tipo II generalmente se comprenden mejor que los de tipo I. [39] En este sistema, una antitoxina proteica lábil se une firmemente e inhibe la actividad de una toxina estable. [10] La familia más grande de sistemas de toxina-antitoxina tipo II es vapBC , [53] que, mediante búsquedas bioinformáticas, se ha encontrado que representa entre el 37 y el 42% de todos los loci de tipo II predichos. [16] [17] Los sistemas de tipo II están organizados en operones y la proteína antitoxina generalmente se ubica aguas arriba de la toxina, lo que ayuda a prevenir la expresión de la toxina sin la antitoxina. [54] Las proteínas suelen tener alrededor de 100 aminoácidos de longitud, [39] y exhiben toxicidad de varias maneras: CcdB , por ejemplo, afecta la replicación del ADN al envenenar la ADN girasa [55] mientras que las toxinas de la familia MazF son endoribonucleasas que escinde ARNm celulares, [56] [57] ARNt [58] [59] o ARNr [60] en motivos de secuencia específicos . La actividad tóxica más común es la proteína que actúa como endonucleasa , también conocida como interferasa. [61] [62]

Una de las características clave de las AT es la autorregulación. El complejo de antitoxina y proteína toxina se une al operador que está presente aguas arriba de los genes TA. Esto da como resultado la represión del operón TA. La clave para la regulación es (i) la traducción diferencial de las proteínas TA y (ii) la proteólisis diferencial de las proteínas TA. Como lo explica el " modelo sensible a la traducción ", [63] el grado de expresión es inversamente proporcional a la concentración del complejo represivo TA. La concentración del complejo TA es directamente proporcional a la tasa de traducción global. Cuanto mayor sea la tasa de traducción, más complejo TA y menor transcripción de ARNm de TA. Menor la tasa de traducción, menor el complejo TA y mayor la expresión. Por tanto, la expresión transcripcional del operón TA es inversamente proporcional a la tasa de traducción.

En ocasiones, una tercera proteína puede estar implicada en los sistemas toxina-antitoxina tipo II. en el caso del sistema ω-ε-ζ (omega-épsilon-zeta), la proteína omega es una proteína de unión al ADN que regula negativamente la transcripción de todo el sistema. [64] De manera similar, la proteína paaR2 regula la expresión del sistema toxina-antitoxina paaR2-paaA2-parE2 . [65] Se pueden encontrar otros sistemas de toxina-antitoxina con una chaperona como tercer componente. [66] Esta chaperona es esencial para el plegamiento adecuado de la antitoxina, lo que hace que la antitoxina sea adicta a su chaperona afín.

Sistemas de ejemplo

Tipo III

Los sistemas de toxina-antitoxina de tipo III se basan en la interacción directa entre una proteína tóxica y una antitoxina de ARN. Los efectos tóxicos de la proteína son neutralizados por el gen ARN. [6] Un ejemplo es el sistema ToxIN del patógeno vegetal bacteriano Erwinia carotovora . La proteína tóxica ToxN tiene aproximadamente 170 aminoácidos de longitud y se ha demostrado que es tóxica para E. coli . La actividad tóxica de ToxN es inhibida por ToxI RNA, un ARN con 5,5 repeticiones directas de un motivo de 36 nucleótidos (AGGTGATTTGCTACCTTTAAGTGCAGCTAGAAATTC). [27] [71] El análisis cristalográfico de ToxIN ha encontrado que la inhibición de ToxN requiere la formación de un complejo ToxIN trimérico, mediante el cual tres monómeros ToxI se unen a tres monómeros ToxN; el complejo se mantiene unido mediante extensas interacciones proteína-ARN. [72]

Tipo IV

Los sistemas toxina-antitoxina tipo IV son similares a los sistemas tipo II porque constan de dos proteínas. A diferencia de los sistemas de tipo II, la antitoxina en los sistemas toxina-antitoxina de tipo IV contrarresta la actividad de la toxina y las dos proteínas no necesariamente interactúan directamente. DarTG1 y DarTG2 son sistemas de toxina-antitoxina de tipo IV que modifican el ADN. Sus toxinas añaden ADP-ribosa a bases de guanosina (toxina DarT1) o bases de timidina (toxina DarT2), y sus antitoxinas eliminan las modificaciones tóxicas (antitoxina NADAR de guanosina y antitoxina DarG de timidina). [73] [74] [75] [76]

Tipo V

ghoST es un sistema de toxina-antitoxina de tipo V, en el que la antitoxina (GhoS) escinde el ARNm de ghoT . Este sistema está regulado por un sistema de tipo II, mqsRA . [77]

Tipo VI

socAB es un sistema toxina-antitoxina tipo VI que fue descubierto en Caulobacter crescentus . La antitoxina SocA promueve la degradación de la toxina SocB por la proteasa ClpXP. [78]

Tipo VII

Se ha propuesto que el tipo VII incluya los sistemas hha/tomB , tglT/takA y hepT/mntA , todos los cuales neutralizan la actividad de la toxina mediante modificación química postraduccional de los residuos de aminoácidos. [79]

Tipo VIII

El tipo VIII incluye el sistema creTA. En este sistema, la antitoxina creA sirve como ARN guía para un sistema CRISPR-Cas. Debido a la complementariedad incompleta entre la guía creA y el promotor creAT , el complejo Cas no escinde el ADN, sino que permanece en el sitio, donde bloquea el acceso de la ARN polimerasa, impidiendo la expresión de la toxina creT (una instancia natural de CRISPRi ). . Cuando se expresa, el ARN creT secuestrará el raro codón de arginina tRNA UCU , deteniendo la traducción y deteniendo el metabolismo celular. [80]

Aplicaciones biotecnológicas

Varias organizaciones biotecnológicas han comenzado a realizar las aplicaciones biotecnológicas de los sistemas toxina-antitoxina. [12] [23] Un uso principal es el mantenimiento de plásmidos en un gran cultivo de células bacterianas . En un experimento que examinó la eficacia del locus hok / sok , se descubrió que la estabilidad segregacional de un plásmido insertado que expresaba beta-galactosidasa aumentaba entre 8 y 22 veces en comparación con un cultivo de control que carecía de un sistema toxina-antitoxina. [81] [82] En procesos de microorganismos a gran escala, como la fermentación , las células de progenie que carecen del inserto de plásmido a menudo tienen una mayor aptitud que aquellas que heredan el plásmido y pueden superar a los microorganismos deseables. Un sistema toxina-antitoxina mantiene el plásmido manteniendo así la eficiencia del proceso industrial. [12]

Además, los sistemas toxina-antitoxina pueden ser un objetivo futuro para los antibióticos . La inducción de módulos suicidas contra patógenos podría ayudar a combatir el creciente problema de la resistencia a múltiples fármacos . [83]

Garantizar que un plásmido acepte un inserto es un problema común en la clonación de ADN . Los sistemas de toxina-antitoxina se pueden utilizar para seleccionar positivamente sólo aquellas células que han absorbido un plásmido que contiene el gen insertado de interés, eliminando aquellas que carecen del gen insertado. Un ejemplo de esta aplicación proviene de la toxina codificada por ccdB , que se ha incorporado a vectores plasmídicos . [84] Luego se dirige el gen de interés para que se recombine en el locus ccdB , inactivando la transcripción de la proteína tóxica. Así, las células que contienen el plásmido pero no el inserto mueren debido a los efectos tóxicos de la proteína CcdB, y sólo sobreviven aquellas que incorporan el inserto. [12]

Otro ejemplo de aplicación implica tanto la toxina CcdB como la antitoxina CcdA. CcdB se encuentra en genomas bacterianos recombinantes y se inserta una versión inactivada de CcdA en un vector plásmido linealizado . Se añade una breve secuencia adicional al gen de interés que activa la antitoxina cuando se produce la inserción. Este método garantiza la inserción de genes de orientación específica . [84]

Los organismos genéticamente modificados deben estar contenidos en un área predefinida durante la investigación . [83] Los sistemas de toxina-antitoxina pueden causar suicidio celular en ciertas condiciones, como la falta de un medio de crecimiento específico de laboratorio que no encontrarían fuera de la configuración controlada del laboratorio . [23] [85]

Ver también

Referencias

  1. ^ abcde Van Melderen L, Saavedra De Bast M (marzo de 2009). Rosenberg SM (ed.). "Sistemas bacterianos toxina-antitoxina: ¿más que entidades egoístas?". PLOS Genética . 5 (3): e1000437. doi : 10.1371/journal.pgen.1000437 . PMC  2654758 . PMID  19325885.
  2. ^ Fozo EM, Makarova KS, Shabalina SA, Yutin N, Koonin EV, Storz G (junio de 2010). "Abundancia de sistemas toxina-antitoxina tipo I en bacterias: búsqueda de nuevos candidatos y descubrimiento de nuevas familias". Investigación de ácidos nucleicos . 38 (11): 3743–59. doi : 10.1093/nar/gkq054. PMC 2887945 . PMID  20156992. 
  3. ^ ab Gerdes K, Wagner EG (abril de 2007). "Antitoxinas de ARN". Opinión actual en microbiología . 10 (2): 117–24. doi :10.1016/j.mib.2007.03.003. PMID  17376733.
  4. ^ Gerdes K (febrero de 2000). "Los módulos de toxina-antitoxina pueden regular la síntesis de macromoléculas durante el estrés nutricional". Revista de Bacteriología . 182 (3): 561–72. doi :10.1128/JB.182.3.561-572.2000. PMC 94316 . PMID  10633087. 
  5. ^ ab Faridani OR, Nikravesh A, Pandey DP, Gerdes K, Good L (2006). "La inhibición competitiva de las interacciones naturales antisentido Sok-ARN activa la muerte celular mediada por Hok en Escherichia coli". Investigación de ácidos nucleicos . 34 (20): 5915–22. doi :10.1093/nar/gkl750. PMC 1635323 . PMID  17065468. 
  6. ^ ab Labrie SJ, Samson JE, Moineau S (mayo de 2010). "Mecanismos de resistencia de los bacteriófagos". Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 8 (5): 317–27. doi :10.1038/nrmicro2315. PMID  20348932. S2CID  205497795.
  7. ^ Página R, Peti W (abril de 2016). "Sistemas toxina-antitoxina en la persistencia y detención del crecimiento bacteriano". Biología Química de la Naturaleza . 12 (4): 208–14. doi :10.1038/nchembio.2044. PMID  26991085.
  8. ^ ab Mine N, Guglielmini J, Wilbaux M, Van Melderen L (abril de 2009). "La descomposición del sistema toxina-antitoxina ccdO157 codificado cromosómicamente en la especie Escherichia coli". Genética . 181 (4): 1557–66. doi :10.1534/genética.108.095190. PMC 2666520 . PMID  19189956. 
  9. ^ ab Ramisetty BC, Santhosh RS (febrero de 2016). "Transferencia horizontal de genes de sistemas cromosómicos de toxina-antitoxina tipo II de Escherichia coli". Cartas de microbiología FEMS . 363 (3): fnv238. doi : 10.1093/femsle/fnv238 . PMID  26667220.
  10. ^ abc Hayes F (septiembre de 2003). "Toxinas-antitoxinas: mantenimiento de plásmidos, muerte celular programada y parada del ciclo celular". Ciencia . 301 (5639): 1496–9. Código bibliográfico : 2003 Ciencia... 301.1496H. doi : 10.1126/ciencia.1088157. PMID  12970556. S2CID  10028255.
  11. ^ ab Rowe-Magnus DA, Guerout AM, Biskri L, Bouige P, Mazel D (marzo de 2003). "Análisis comparativo de superintegrones: ingeniería de una amplia diversidad genética en las Vibrionaceae". Investigación del genoma . 13 (3): 428–42. doi :10.1101/gr.617103. PMC 430272 . PMID  12618374. 
  12. ^ abcd Stieber D, Gabant P, Szpirer C (septiembre de 2008). "El arte de la matanza selectiva: sistemas plásmidos de toxina/antitoxina y sus aplicaciones tecnológicas". BioTécnicas . 45 (3): 344–6. doi : 10.2144/000112955 . PMID  18778262.
  13. ^ Cooper TF, Heinemann JA (noviembre de 2000). "La muerte postsegregacional no aumenta la estabilidad de los plásmidos, pero actúa para mediar en la exclusión de plásmidos competidores". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (23): 12643–8. Código bibliográfico : 2000PNAS...9712643C. doi : 10.1073/pnas.220077897 . PMC 18817 . PMID  11058151. 
  14. ^ ab Mochizuki A, Yahara K, Kobayashi I, Iwasa Y (febrero de 2006). "Adicción genética: estrategia del gen egoísta para la simbiosis en el genoma". Genética . 172 (2): 1309–23. doi :10.1534/genética.105.042895. PMC 1456228 . PMID  16299387. 
  15. ^ Magnuson RD (septiembre de 2007). "Funciones hipotéticas de los sistemas toxina-antitoxina". Revista de Bacteriología . 189 (17): 6089–92. doi :10.1128/JB.00958-07. PMC 1951896 . PMID  17616596. 
  16. ^ ab Pandey DP, Gerdes K (2005). "Los loci de toxina-antitoxina son muy abundantes en los procariotas de vida libre, pero se pierden en los procariotas asociados al huésped". Investigación de ácidos nucleicos . 33 (3): 966–76. doi : 10.1093/nar/gki201. PMC 549392 . PMID  15718296. 
  17. ^ abc Sevin EW, Barloy-Hubler F (2007). "RASTA-Bacteria: una herramienta basada en web para identificar loci de toxina-antitoxina en procariotas". Biología del genoma . 8 (8): R155. doi : 10.1186/gb-2007-8-8-r155 . PMC 2374986 . PMID  17678530. 
  18. ^ Szekeres S, Dauti M, Wilde C, Mazel D, Rowe-Magnus DA (marzo de 2007). "Los loci cromosómicos de toxina-antitoxina pueden disminuir las reducciones del genoma a gran escala en ausencia de selección". Microbiología Molecular . 63 (6): 1588–605. doi :10.1111/j.1365-2958.2007.05613.x. PMID  17367382. S2CID  28191383.
  19. ^ Aizenman E, Engelberg-Kulka H, ​​Glaser G (junio de 1996). "Un" módulo de adicción "cromosómico de Escherichia coli regulado por guanosina [corregido] 3',5'-bispirofosfato: un modelo para la muerte celular bacteriana programada". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (12): 6059–63. Código bibliográfico : 1996PNAS...93.6059A. doi : 10.1073/pnas.93.12.6059 . PMC 39188 . PMID  8650219. 
  20. ^ Ramisetty BC, Natarajan B, Santhosh RS (febrero de 2015). "Muerte celular programada en bacterias mediada por mazEF: "¿Qué es esto?"". Reseñas críticas en microbiología . 41 (1): 89–100. doi :10.3109/1040841X.2013.804030. PMID  23799870. S2CID  34286252.
  21. ^ ab Tsilibaris V, Maenhaut-Michel G, Mine N, Van Melderen L (septiembre de 2007). "¿Cuál es el beneficio para Escherichia coli de tener múltiples sistemas toxina-antitoxina en su genoma?". Revista de Bacteriología . 189 (17): 6101–8. doi :10.1128/JB.00527-07. PMC 1951899 . PMID  17513477. 
  22. ^ Ramisetty BC, Raj S, Ghosh D (diciembre de 2016). "El sistema toxina-antitoxina MazEF de Escherichia coli no media la muerte celular programada". Revista de Microbiología Básica . 56 (12): 1398-1402. doi : 10.1002/jobm.201600247. PMID  27259116. S2CID  1685755.
  23. ^ abcd Diago-Navarro E, Hernandez-Arriaga AM, López-Villarejo J, Muñoz-Gómez AJ, Kamphuis MB, Boelens R, Lemonnier M, Díaz-Orejas R (agosto de 2010). "Sistema parD toxina-antitoxina del plásmido R1: contribuciones básicas, aplicaciones biotecnológicas y relaciones con sistemas toxina-antitoxina estrechamente relacionados". El Diario FEBS . 277 (15): 3097–117. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07722.x . PMID  20569269.
  24. ^ Christensen SK, Mikkelsen M, Pedersen K, Gerdes K (diciembre de 2001). "RelE, un inhibidor global de la traducción, se activa durante el estrés nutricional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (25): 14328–33. Código bibliográfico : 2001PNAS...9814328C. doi : 10.1073/pnas.251327898 . PMC 64681 . PMID  11717402. 
  25. ^ Saavedra De Bast M, Mine N, Van Melderen L (julio de 2008). "Los sistemas cromosómicos toxina-antitoxina pueden actuar como módulos antiadicción". Revista de Bacteriología . 190 (13): 4603–9. doi :10.1128/JB.00357-08. PMC 2446810 . PMID  18441063. 
  26. ^ Jurėnas D, García-Pino A, Van Melderen L (septiembre de 2017). "Nuevas toxinas de sistemas toxina-antitoxina tipo II con actividad acetiltransferasa". Plásmido . 93 : 30–35. doi : 10.1016/j.plasmid.2017.08.005 . PMID  28941941.
  27. ^ abc Fineran PC, Blower TR, Foulds IJ, Humphreys DP, Lilley KS, Salmond GP (enero de 2009). "El sistema de infección abortiva por fagos, ToxIN, funciona como un par proteína-ARN, toxina-antitoxina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (3): 894–9. Código Bib : 2009PNAS..106..894F. doi : 10.1073/pnas.0808832106 . PMC 2630095 . PMID  19124776. 
  28. ^ ab Emond E, Dion E, Walker SA, Vedamuthu ER, Kondo JK, Moineau S (diciembre de 1998). "AbiQ, un mecanismo de infección abortivo de Lactococcus lactis". Microbiología Aplicada y Ambiental . 64 (12): 4748–56. Código bibliográfico : 1998ApEnM..64.4748E. doi :10.1128/AEM.64.12.4748-4756.1998. PMC 90918 . PMID  9835558. 
  29. ^ ab Hazan R, Engelberg-Kulka H (septiembre de 2004). "Muerte celular mediada por mazEF de Escherichia coli como mecanismo de defensa que inhibe la propagación del fago P1". Genética y Genómica Molecular . 272 (2): 227–34. doi :10.1007/s00438-004-1048-y. PMID  15316771. S2CID  28840747.
  30. ^ Pecota DC, Wood TK (abril de 1996). "Exclusión del fago T4 por el locus asesino hok/sok del plásmido R1". Revista de Bacteriología . 178 (7): 2044–50. doi :10.1128/jb.178.7.2044-2050.1996. PMC 177903 . PMID  8606182. 
  31. ^ Dy RL, Przybilski R, Semeijn K, Salmond GP, Fineran PC (abril de 2014). "Un sistema generalizado de infección abortiva por bacteriófagos funciona a través de un mecanismo de toxina-antitoxina tipo IV". Investigación de ácidos nucleicos . 42 (7): 4590–605. doi : 10.1093/nar/gkt1419. PMC 3985639 . PMID  24465005. 
  32. ^ Semilla KD (junio de 2015). "Luchando contra los fagos: cómo las bacterias se defienden contra el ataque viral". Más patógenos . 11 (6): e1004847. doi : 10.1371/journal.ppat.1004847 . PMC 4465916 . PMID  26066799. 
  33. ^ Kussell E, Kishony R, Balaban NQ, Leibler S (abril de 2005). "Persistencia bacteriana: un modelo de supervivencia en entornos cambiantes". Genética . 169 (4): 1807–14. doi :10.1534/genética.104.035352. PMC 1449587 . PMID  15687275. 
  34. ^ Maisonneuve E, Gerdes K (abril de 2014). "Mecanismos moleculares subyacentes a las bacterias persistentes". Celúla . 157 (3): 539–48. doi : 10.1016/j.cell.2014.02.050 . PMID  24766804.
  35. ^ Ramisetty BC, Ghosh D, Roy Chowdhury M, Santhosh RS (2016). "¿Cuál es el vínculo entre la respuesta estricta, los sistemas de toxina-antitoxina tipo II que codifican la endoribonucleasa y la persistencia?". Fronteras en Microbiología . 7 : 1882. doi : 10.3389/fmicb.2016.01882 . PMC 5120126 . PMID  27933045. 
  36. ^ Harms A, Fino C, Sørensen MA, Semsey S, Gerdes K (diciembre de 2017). "Los profagos y la dinámica de crecimiento confunden los resultados experimentales con células persistentes tolerantes a los antibióticos". mBio . 8 (6): e01964–17. doi :10.1128/mBio.01964-17. PMC 5727415 . PMID  29233898. 
  37. ^ Goormaghtigh F, Fraikin N, Putrinš M, Hallaert T, Hauryliuk V, García-Pino A, Sjödin A, Kasvandik S, Udekwu K, Tenson T, Kaldalu N, Van Melderen L (junio de 2018). "Reevaluación del papel de los sistemas toxina-antitoxina tipo II en la formación de células persistentes de Escherichia coli tipo II". mBio . 9 (3): e00640–18. doi :10.1128/mBio.00640-18. PMC 6016239 . PMID  29895634. 
  38. ^ Ramisetty BC, Santhosh RS (julio de 2017). "Sistemas toxina-antitoxina endoribonucleasa tipo II: ¿funcionales o egoístas?". Microbiología . 163 (7): 931–939. doi : 10.1099/mic.0.000487 . PMID  28691660. S2CID  3879598.
  39. ^ abcde Fozo EM, Hemm MR, Storz G (diciembre de 2008). "Pequeñas proteínas tóxicas y los ARN antisentido que las reprimen". Reseñas de Microbiología y Biología Molecular . 72 (4): 579–89, índice. doi :10.1128/MMBR.00025-08. PMC 2593563 . PMID  19052321. 
  40. ^ Sberro H, Fremin BJ, Zlitni S, Edfors F, Greenfield N, Snyder MP y col. (agosto de 2019). "Los análisis a gran escala de microbiomas humanos revelan miles de genes nuevos y pequeños". Celúla . 178 (5): 1245–1259.e14. doi : 10.1016/j.cell.2019.07.016. PMC 6764417 . PMID  31402174. 
  41. ^ Greenfield TJ, Ehli E, Kirshenmann T, Franch T, Gerdes K, Weaver KE (agosto de 2000). "El ARN antisentido del locus par de pAD1 regula la expresión de un péptido tóxico de 33 aminoácidos mediante un mecanismo inusual". Microbiología Molecular . 37 (3): 652–60. doi : 10.1046/j.1365-2958.2000.02035.x . PMID  10931358. (requiere suscripción)
  42. ^ Vogel J, Argaman L, Wagner EG, Altuvia S (diciembre de 2004). "El pequeño ARN IstR inhibe la síntesis de un péptido tóxico inducido por SOS". Biología actual . 14 (24): 2271–6. doi : 10.1016/j.cub.2004.12.003 . PMID  15620655.
  43. ^ Weel-Sneve R, Kristiansen KI, Odsbu I, Dalhus B, Booth J, Rognes T, Skarstad K, Bjørås M (7 de febrero de 2013). "El péptido transmembrana único DinQ modula las actividades dependientes de la membrana". PLOS Genética . 9 (2): e1003260. doi : 10.1371/journal.pgen.1003260 . PMC 3567139 . PMID  23408903. 
  44. ^ Kawano M, Oshima T, Kasai H, Mori H (julio de 2002). "Caracterización molecular de secuencias de repetición directa larga (LDR) que expresan un ARNm estable que codifica un péptido destructor de células de 35 aminoácidos y un pequeño ARN antisentido codificado en cis en Escherichia coli". Microbiología Molecular . 45 (2): 333–49. doi : 10.1046/j.1365-2958.2002.03042.x . PMID  12123448. (requiere suscripción)
  45. ^ Loh SM, Cram DS, Skurray RA (junio de 1988). "Secuencia de nucleótidos y análisis transcripcional de una tercera función (Flm) implicada en el mantenimiento del plásmido F". Gen.​ 66 (2): 259–68. doi :10.1016/0378-1119(88)90362-9. PMID  3049248.
  46. ^ Fozo EM, Kawano M, Fontaine F, Kaya Y, Mendieta KS, Jones KL, Ocampo A, Rudd KE, Storz G (diciembre de 2008). "Represión de la síntesis de pequeñas proteínas tóxicas por los ARN pequeños de Sib y OhsC". Microbiología Molecular . 70 (5): 1076–93. doi :10.1111/j.1365-2958.2008.06394.x. PMC 2597788 . PMID  18710431.  (requiere suscripción)
  47. ^ Silvaggi JM, Perkins JB, Losick R (octubre de 2005). "Pequeña antitoxina de ARN no traducida en Bacillus subtilis". Revista de Bacteriología . 187 (19): 6641–50. doi :10.1128/JB.187.19.6641-6650.2005. PMC 1251590 . PMID  16166525. 
  48. ^ Findeiss S, Schmidtke C, Stadler PF, Bonas U (marzo de 2010). "Una nueva familia de ncRNA antisentido transferidos por plásmidos". Biología del ARN . 7 (2): 120–4. doi : 10.4161/rna.7.2.11184 . PMID  20220307.
  49. ^ Andresen L, Martínez-Burgo Y, Nilsson Zangelin J, Rizvanovic A, Holmqvist E (noviembre de 2020). "La proteína Salmonella TimP se dirige a la membrana citoplásmica y es reprimida por el ARN pequeño TimR". mBio . 11 (6): e01659–20, /mbio/11/6/mBio.01659–20.atom. doi : 10.1128/mBio.01659-20 . PMC 7667032 . PMID  33172998. 
  50. ^ Arnion H, Korkut DN, Masachis Gelo S, Chabas S, Reignier J, Iost I, Darfeuille F (mayo de 2017). "Conocimientos mecanicistas sobre los sistemas de antitoxina de toxina tipo I en Helicobacter pylori: la importancia del plegamiento del ARNm en el control de la expresión de toxinas". Investigación de ácidos nucleicos . 45 (8): 4782–4795. doi : 10.1093/nar/gkw1343 . PMC 5416894 . PMID  28077560. 
  51. ^ Sayed N, Jousselin A, Felden B (diciembre de 2011). "Un ARN cis antisentido actúa en trans en Staphylococcus aureus para controlar la traducción de un péptido citolítico humano". Naturaleza Biología estructural y molecular . 19 (1): 105–12. doi :10.1038/nsmb.2193. PMID  22198463. S2CID  8217681.
  52. ^ Sayed N, Nonin-Lecomte S, Réty S, Felden B (diciembre de 2012). "Conocimientos funcionales y estructurales de un péptido de membrana de tipo apoptótico de Staphylococcus aureus de un módulo de toxina-antitoxina". La Revista de Química Biológica . 287 (52): 43454–63. doi : 10.1074/jbc.M112.402693 . PMC 3527932 . PMID  23129767. 
  53. ^ Robson J, McKenzie JL, Cursons R, Cook GM, Arcus VL (julio de 2009). "El operón vapBC de Mycobacterium smegmatis es un módulo de toxina-antitoxina autorregulado que controla el crecimiento mediante la inhibición de la traducción". Revista de biología molecular . 390 (3): 353–67. doi :10.1016/j.jmb.2009.05.006. PMID  19445953.
  54. ^ Deter HS, Jensen RV, Mather WH, Butzin NC (julio de 2017). "Mecanismos de producción diferencial de proteínas en sistemas toxina-antitoxina". Toxinas . 9 (7): 211. doi : 10.3390/toxinas9070211 . PMC 5535158 . PMID  28677629. 
  55. ^ ab Bernard P, Couturier M (agosto de 1992). "La muerte celular mediante la proteína CcdB del plásmido F implica el envenenamiento de los complejos de ADN-topoisomerasa II". Revista de biología molecular . 226 (3): 735–45. doi :10.1016/0022-2836(92)90629-X. PMID  1324324.
  56. ^ Zhang Y, Zhang J, Hoeflich KP, Ikura M, Qing G, Inouye M (octubre de 2003). "MazF escinde los ARNm celulares específicamente en ACA para bloquear la síntesis de proteínas en Escherichia coli". Célula molecular . 12 (4): 913–23. doi : 10.1016/s1097-2765(03)00402-7 . PMID  14580342.
  57. ^ Culviner PH, Laub MT (junio de 2018). "El análisis global de la toxina MazF de E. coli revela una división generalizada del ARNm y la inhibición de la maduración del ARNr y la biogénesis de los ribosomas". Célula molecular . 70 (5): 868–880.e10. doi : 10.1016/j.molcel.2018.04.026 . PMC 8317213 . PMID  29861158. 
  58. ^ Barth VC, Zeng JM, Vvedenskaya IO, Ouyang M, Husson RN, Woychik NA (julio de 2019). "El estancamiento de ribosomas mediado por toxinas reprograma el proteoma de Mycobacterium tuberculosis". Comunicaciones de la naturaleza . 10 (1): 3035. Código bibliográfico : 2019NatCo..10.3035B. doi :10.1038/s41467-019-10869-8. PMC 6620280 . PMID  31292443. 
  59. ^ Barth VC, Woychik NA (2019). "La única toxina MazF de Mycobacterium smegmatis se dirige a tRNALys para impartir una reprogramación de proteoma altamente selectiva y dependiente de codones". Fronteras en genética . 10 : 1356. doi : 10.3389/fgene.2019.01356 . PMC 7033543 . PMID  32117414. 
  60. ^ Schifano JM, Edifor R, Sharp JD, Ouyang M, Konkimalla A, Husson RN, Woychik NA (mayo de 2013). "La toxina micobacteriana MazF-mt6 inhibe la traducción mediante la escisión del ARNr 23S en el sitio ribosómico A". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (21): 8501–6. Código Bib : 2013PNAS..110.8501S. doi : 10.1073/pnas.1222031110 . PMC 3666664 . PMID  23650345. 
  61. ^ Christensen-Dalsgaard M, Overgaard M, Winther KS, Gerdes K (2008). "Capítulo 25 Degradación del ARN por interferasas del ARN mensajero". Rotación de ARN en bacterias, arqueas y orgánulos . Métodos en enzimología. vol. 447, págs. 521–35. doi :10.1016/S0076-6879(08)02225-8. ISBN 978-0-12-374377-0. PMID  19161859.
  62. ^ Yamaguchi Y, Inouye M (2009). "Capítulo 12 Interferasas de ARNm, endoribonucleasas específicas de secuencia de los sistemas toxina-antitoxina". "ARNminterferasas, endoribonucleasas específicas de secuencia de los sistemas toxina-antitoxina" . Progresos en biología molecular y ciencia traslacional. vol. 85, págs. 467–500. doi :10.1016/S0079-6603(08)00812-X. ISBN 978-0-12-374761-7. PMID  19215780.
  63. ^ Ramisetty antes de Cristo (2020). "Regulación de los sistemas toxina-antitoxina tipo II: el modelo sensible a la traducción". Fronteras en Microbiología . 11 : 895. doi : 10.3389/fmicb.2020.00895 . PMC 7214741 . PMID  32431690. 
  64. ^ ab Mutschler H, Meinhart A (diciembre de 2011). "Sistemas ε/ζ: su papel en la resistencia, virulencia y su potencial para el desarrollo de antibióticos". Revista de Medicina Molecular . 89 (12): 1183–94. doi :10.1007/s00109-011-0797-4. PMC 3218275 . PMID  21822621. 
  65. ^ Hallez R, Geeraerts D, Sterckx Y, Mine N, Loris R, Van Melderen L (mayo de 2010). "Nuevas toxinas homólogas a ParE pertenecientes a sistemas toxina-antitoxina de tres componentes en Escherichia coli O157: H7" (PDF) . Microbiología Molecular . 76 (3): 719–32. doi : 10.1111/j.1365-2958.2010.07129.x . PMID  20345661.
  66. ^ Bordes P, Cirinesi AM, Ummels R, Sala A, Sakr S, Bitter W, Genevaux P (mayo de 2011). "La chaperona similar a SecB controla un sistema de respuesta al estrés de toxina-antitoxina en Mycobacterium tuberculosis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (20): 8438–43. Código Bib : 2011PNAS..108.8438B. doi : 10.1073/pnas.1101189108 . PMC 3100995 . PMID  21536872. 
  67. ^ Fiebig A, Castro Rojas CM, Siegal-Gaskins D, Crosson S (julio de 2010). "Especificidad de interacción, toxicidad y regulación de un conjunto parálogo de sistemas toxina-antitoxina de la familia ParE / RelE". Microbiología Molecular . 77 (1): 236–51. doi :10.1111/j.1365-2958.2010.07207.x. PMC 2907451 . PMID  20487277.  (requiere suscripción)
  68. ^ Singletary LA, Gibson JL, Tanner EJ, McKenzie GJ, Lee PL, González C, Rosenberg SM (diciembre de 2009). "Un sistema de toxina-antitoxina tipo 2 regulado por SOS". Revista de Bacteriología . 191 (24): 7456–65. doi :10.1128/JB.00963-09. PMC 2786605 . PMID  19837801. 
  69. ^ Jørgensen MG, Pandey DP, Jaskolska M, Gerdes K (febrero de 2009). "HicA de Escherichia coli define una nueva familia de ARNm interferasas independientes de la traducción en bacterias y arqueas". Revista de Bacteriología . 191 (4): 1191–9. doi :10.1128/JB.01013-08. PMC 2631989 . PMID  19060138. 
  70. ^ Jurėnas D, Chatterjee S, Konijnenberg A, Sobott F, Droogmans L, García-Pino A, Van Melderen L (junio de 2017). "fMet" (PDF) . Biología Química de la Naturaleza . 13 (6): 640–646. doi :10.1038/nchembio.2346. PMID  28369041.
  71. ^ Blower TR, Fineran PC, Johnson MJ, Toth IK, Humphreys DP, Salmond GP (octubre de 2009). "Mutagénesis y caracterización funcional de los componentes de ARN y proteínas de la infección abortiva toxIN y el locus toxina-antitoxina de Erwinia". Revista de Bacteriología . 191 (19): 6029–39. doi :10.1128/JB.00720-09. PMC 2747886 . PMID  19633081. 
  72. ^ Blower TR, Pei XY, Short FL, Fineran PC, Humphreys DP, Luisi BF, Salmond GP (febrero de 2011). "Un ARN no codificante procesado regula un sistema antiviral bacteriano altruista". Naturaleza Biología estructural y molecular . 18 (2): 185–90. doi :10.1038/nsmb.1981. PMC 4612426 . PMID  21240270. 
  73. ^ Brown JM, Shaw KJ (noviembre de 2003). "Una nueva familia de pares de genes de toxina-antitoxina de Escherichia coli". Revista de Bacteriología . 185 (22): 6600–8. doi :10.1128/jb.185.22.6600-6608.2003. PMC 262102 . PMID  14594833. 
  74. ^ Jankevicius G, Ariza A, Ahel M, Ahel I (diciembre de 2016). "El sistema toxina-antitoxina DarTG cataliza la ribosilación ADP reversible del ADN". Célula molecular . 64 (6): 1109-1116. doi :10.1016/j.molcel.2016.11.014. PMC 5179494 . PMID  27939941. 
  75. ^ Schuller M, Butler RE, Ariza A, Tromans-Coia C, Jankevicius G, Claridge TD y col. (agosto de 2021). "Base molecular para la ribosilación de ADP DarT de una base de ADN". Naturaleza . 596 (7873): 597–602. Código Bib :2021Natur.596..597S. doi :10.1038/s41586-021-03825-4. hdl : 2299/25013 . PMID  34408320. S2CID  237214909.
  76. ^ Schuller, Marion; Raggiaschi, Roberto; Mikolcevic, Petra; Estante, Johannes GM; Ariza, Antonio; Zhang, YuGeng; Ledermann, Rafael; Tang, Christoph; Mikoc, Andreja; Ahel, Iván (6 de julio de 2023). "Base molecular para la ADP-ribosilación reversible de bases de guanosina". Célula molecular . 83 (13): 2303–2315.e6. doi : 10.1016/j.molcel.2023.06.013 . ISSN  1097-2765. PMID  37390817. S2CID  259304277.
  77. ^ Wang X, Lord DM, Hong SH, Peti W, Benedik MJ, Page R, Wood TK (junio de 2013). "La toxina/antitoxina tipo II MqsR/MqsA controla la toxina/antitoxina tipo V GhoT/GhoS". Microbiología Ambiental . 15 (6): 1734–44. Código Bib : 2013EnvMi..15.1734W. doi :10.1111/1462-2920.12063. PMC 3620836 . PMID  23289863. 
  78. ^ Aakre CD, Phung TN, Huang D, Laub MT (diciembre de 2013). "Una toxina bacteriana inhibe el alargamiento de la replicación del ADN mediante una interacción directa con la abrazadera deslizante β". Célula molecular . 52 (5): 617–28. doi :10.1016/j.molcel.2013.10.014. PMC 3918436 . PMID  24239291. 
  79. ^ Wang X, Yao J, Sun YC, Wood TK (mayo de 2021). "Sistema de clasificación de toxinas/antitoxinas tipo VII para antitoxinas que neutralizan enzimáticamente las toxinas". Tendencias en Microbiología . 29 (5): 388–393. doi :10.1016/j.tim.2020.12.001. PMID  33342606. S2CID  229341165.
  80. ^ Li, Ming; Gong, Luyao; Cheng, Feiyue; Yu, Haiying; Zhao, Dahe; Wang, Rui; Wang, Tian; Zhang, Shengjie; Zhou, Jian; Shmakov, Sergey A.; Koonin, Eugenio V.; Xiang, Hua (30 de abril de 2021). "Los pares de ARN de toxina-antitoxina salvaguardan los sistemas CRISPR-Cas". Ciencia . 372 (6541): eabe5601. doi : 10.1126/ciencia.abe5601. ISSN  0036-8075. PMID  33926924. S2CID  233448823.
  81. ^ Wu K, Jahng D, Madera TK (1994). "Efectos de la temperatura y la tasa de crecimiento en el locus asesino hok / sok para mejorar la estabilidad del plásmido". Progreso de la biotecnología . 10 (6): 621–9. doi :10.1021/bp00030a600. PMID  7765697. S2CID  34815594.
  82. ^ Pecota DC, Kim CS, Wu K, Gerdes K, Wood TK (mayo de 1997). "Combinación de los loci asesinos postsegregacionales hok/sok, parDE y pnd para mejorar la estabilidad del plásmido". Microbiología Aplicada y Ambiental . 63 (5): 1917–24. Código bibliográfico : 1997ApEnM..63.1917P. doi :10.1128/AEM.63.5.1917-1924.1997. PMC 168483 . PMID  9143123. 
  83. ^ ab Gerdes K, Christensen SK, Løbner-Olesen A (mayo de 2005). "Loci de respuesta al estrés de toxina-antitoxina procariótica". Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 3 (5): 371–82. doi :10.1038/nrmicro1147. PMID  15864262. S2CID  13417307.
  84. ^ ab Bernard P, Gabant P, Bahassi EM, Couturier M (octubre de 1994). "Vectores de selección positiva que utilizan el gen asesino ccdB del plásmido F". Gen.​ 148 (1): 71–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90235-6. PMID  7926841.
  85. ^ Torres B, Jaenecke S, Timmis KN, García JL, Díaz E (diciembre de 2003). "Un sistema letal dual para mejorar la contención de microorganismos recombinantes". Microbiología . 149 (Parte 12): 3595–601. doi : 10.1099/mic.0.26618-0 . PMID  14663091.

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