Los inhibidores directos de la trombina ( DTI ) son una clase de medicamentos que actúan como anticoagulantes (retrasando la coagulación de la sangre ) al inhibir directamente la enzima trombina (factor IIa). Algunos están en uso clínico, mientras que otros están en desarrollo clínico. Se espera que varios miembros de esta clase reemplacen la heparina (y sus derivados) y la warfarina en diversos escenarios clínicos.
Hay tres tipos de DTI, que dependen de su interacción con la molécula de trombina. Los DTI bivalentes ( hirudina y análogos) se unen tanto al sitio activo como al exosito 1, mientras que los DTI univalentes se unen solo al sitio activo. [1] La tercera clase de inhibidores, que están ganando importancia recientemente, son los inhibidores alostéricos.
La hirudina y sus derivados se descubrieron originalmente en Hirudo medicinalis :
Los DTI univalentes incluyen:
La trombina demuestra un alto nivel de regulación alostérica . [2] El alosterismo en la trombina está regulado por los exositios 1 y 2 y el sitio de unión al sodio. Una revisión reciente de patentes ha demostrado que el consenso general entre los investigadores es que los inhibidores alostéricos pueden proporcionar un anticoagulante más regulable. [3] Algunos de los inhibidores alostéricos descubiertos incluyen aptámeros de ADN, [3] dímeros de benzofurano, [4] trímeros de benzofurano, [5] así como ligninas poliméricas. [6] Se ha descubierto una nueva lignina β-O4 sulfatada (SbO4L) que ha demostrado un mecanismo de acción dual para la antitrombosis. Este SbO4L muestra una inhibición alostérica de la trombina para el fibrinógeno, al tiempo que proporciona una inhibición competitiva de la interacción de la trombina con la glicoproteína plaquetaria Ibα (GPIbα), previniendo así la agregación plaquetaria mediada por trombina. [7] Sin embargo, a pesar del creciente interés y los avances en el alosterismo, ningún inhibidor alostérico de trombina ha alcanzado todavía la etapa de ensayos clínicos.
Los DTI bivalentes tienen un uso limitado en circunstancias en las que estaría indicada la heparina , como el síndrome coronario agudo ("angina inestable"), pero no se pueden utilizar. Al administrarse mediante inyección ( intravenosa , intramuscular o subcutánea ), son menos adecuados para tratamientos a largo plazo. [1]
Argatroban (así como las hirudinas) se usa para la trombocitopenia inducida por heparina , una complicación relativamente infrecuente pero grave del tratamiento con heparina que requiere anticoagulación (ya que aumenta el riesgo de trombosis arterial y venosa ), pero no con el agente causal, la heparina. [1]
Ximelagatran mostró buena eficacia en comparación con warfarina en varios ensayos en la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa profunda y como tromboprofilaxis en la fibrilación auricular . [1] Sin embargo, el fabricante AstraZeneca detuvo el desarrollo debido a informes de trastornos de las enzimas hepáticas e insuficiencia hepática . [8]
Dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina por vía oral. Según el ensayo RE-LY, se descubrió que el dabigatrán (Pradaxa) no es inferior a la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico, así como en el riesgo de hemorragia intracraneal y la mortalidad general por fibrilación auricular no valvular. [9]
No existe un seguimiento farmacológico ampliamente disponible para los DTI, a diferencia de la warfarina (INR) y la heparina (APTT). El tiempo de coagulación de ecarina , aunque no es de uso clínico general, sería la prueba de seguimiento más adecuada. [1]