Los glucósidos cardíacos son una clase de compuestos orgánicos que aumentan la fuerza de salida del corazón y disminuyen su frecuencia de contracciones al inhibir la bomba ATPasa de sodio-potasio celular . [1] Sus usos médicos beneficiosos incluyen tratamientos para la insuficiencia cardíaca congestiva y las arritmias cardíacas ; sin embargo, su toxicidad relativa impide que se utilicen ampliamente. [2] Estos compuestos, que se encuentran más comúnmente como metabolitos secundarios en varias plantas, como las plantas de dedalera y algodoncillo , tienen, sin embargo, una amplia gama de efectos bioquímicos con respecto a la función de las células cardíacas y también se han sugerido para su uso en el tratamiento del cáncer. [3]
La estructura general de un glucósido cardíaco consiste en una molécula de esteroide unida a un azúcar ( glucósido ) y un grupo R. [4] El núcleo esteroide consiste en cuatro anillos fusionados a los cuales se pueden unir otros grupos funcionales como grupos metilo , hidroxilo y aldehído para influir en la actividad biológica general de la molécula. [4] Los glucósidos cardíacos también varían en los grupos unidos en cada extremo del esteroide. Específicamente, diferentes grupos de azúcar unidos en el extremo del azúcar del esteroide pueden alterar la solubilidad y cinética de la molécula; sin embargo, la fracción de lactona en el extremo del grupo R solo cumple una función estructural. [5]
En particular, la estructura del anillo unido al extremo R de la molécula permite clasificarla como cardenólido o bufadienólido. Los cardenólidos se diferencian de los bufadienólidos debido a la presencia de un "enólido", un anillo de cinco miembros con un solo doble enlace, en el extremo de la lactona. Los bufadienólidos, por otro lado, contienen un "dienólido", un anillo de seis miembros con dos dobles enlaces, en el extremo de la lactona. [5] Si bien los compuestos de ambos grupos se pueden usar para influir en el gasto cardíaco del corazón, los cardenólidos se usan más comúnmente con fines medicinales, principalmente debido a la amplia disponibilidad de las plantas de las que se derivan.
Los glucósidos cardíacos se pueden clasificar de forma más específica en función de la planta de la que se derivan, como en la siguiente lista. Por ejemplo, los cardenólidos se han derivado principalmente de las plantas dedalera Digitalis purpurea y Digitalis lanata , mientras que los bufadienólidos se han derivado del veneno del sapo de caña Rhinella marina (antes conocido como Bufo marinus ), del que reciben la parte "bufo" de su nombre. [6] A continuación se muestra una lista de organismos de los que se pueden derivar los glucósidos cardíacos.
Los glucósidos cardíacos afectan la bomba ATPasa de sodio-potasio en las células musculares cardíacas para alterar su función. [1] Normalmente, estas bombas de sodio-potasio mueven iones de potasio hacia adentro y iones de sodio hacia afuera. Sin embargo, los glucósidos cardíacos inhiben esta bomba al estabilizarla en el estado de transición E2-P, de modo que el sodio no puede extruirse: por lo tanto, la concentración intracelular de sodio aumenta. Con respecto al movimiento de iones de potasio, debido a que tanto los glucósidos cardíacos como el potasio compiten por unirse a la bomba ATPasa, los cambios en la concentración extracelular de potasio pueden conducir potencialmente a una eficacia alterada del fármaco. [11] Sin embargo, al controlar cuidadosamente la dosis, se pueden evitar estos efectos adversos. Continuando con el mecanismo, los niveles elevados de sodio intracelular inhiben la función de un segundo intercambiador de iones de membrana, NCX , que es responsable de bombear iones de calcio fuera de la célula e iones de sodio hacia adentro en una proporción de 3Na+
/ California2+
. Por lo tanto, los iones de calcio tampoco se extruyen y comenzarán a acumularse dentro de la célula. [12] [13]
La alteración de la homeostasis del calcio y el aumento de las concentraciones de calcio citoplasmático provocan un aumento de la captación de calcio en el retículo sarcoplásmico (RS) a través del transportador SERCA2. El aumento de las reservas de calcio en el RS permite una mayor liberación de calcio tras la estimulación, de modo que el miocito puede lograr una contracción más rápida y potente mediante el ciclo de puentes cruzados. [1] El período refractario del nódulo AV aumenta, de modo que los glucósidos cardíacos también funcionan para disminuir la frecuencia cardíaca. Por ejemplo, la ingestión de digoxina conduce a un aumento del gasto cardíaco y una disminución de la frecuencia cardíaca sin cambios significativos en la presión arterial; esta cualidad permite que se utilice ampliamente con fines medicinales en el tratamiento de arritmias cardíacas. [1]
Los glucósidos cardíacos se identificaron como senolíticos : pueden eliminar selectivamente las células senescentes que son más sensibles a la acción inhibidora de la ATPasa debido a los cambios en la membrana celular. [14] [15] [16]
Los glucósidos cardíacos han servido durante mucho tiempo como el principal tratamiento médico para la insuficiencia cardíaca congestiva y la arritmia cardíaca , debido a sus efectos de aumentar la fuerza de contracción muscular al tiempo que reduce la frecuencia cardíaca. La insuficiencia cardíaca se caracteriza por una incapacidad para bombear suficiente sangre para sostener el cuerpo, posiblemente debido a una disminución en el volumen de la sangre o su fuerza contráctil . [17] Los tratamientos para la afección, por lo tanto, se centran en reducir la presión arterial , de modo que el corazón no tenga que ejercer tanta fuerza para bombear la sangre, o aumentar directamente la fuerza contráctil del corazón, de modo que el corazón pueda superar la presión arterial más alta. Los glucósidos cardíacos, como la digoxina y la digitoxina, de uso común, se ocupan de esto último, debido a su actividad inotrópica positiva . Por otro lado, la arritmia cardíaca son cambios en la frecuencia cardíaca, ya sea más rápida ( taquicardia ) o más lenta ( bradicardia ). Los tratamientos medicinales para esta afección funcionan principalmente para contrarrestar la taquicardia o la fibrilación auricular al disminuir la frecuencia cardíaca, como lo hacen los glucósidos cardíacos. [11]
Sin embargo, debido a cuestiones de toxicidad y dosificación, los glucósidos cardíacos han sido reemplazados por fármacos sintéticos como los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes y ya no se utilizan como tratamiento médico primario para estas afecciones. Sin embargo, dependiendo de la gravedad de la afección, aún pueden usarse junto con otros tratamientos. [11]
Desde la antigüedad, los seres humanos han utilizado plantas que contienen glucósidos cardíacos y sus extractos crudos como recubrimientos de flechas, ayudas homicidas o suicidas, venenos para ratas, tónicos cardíacos, diuréticos y eméticos, principalmente debido a la naturaleza tóxica de estos compuestos. [6] Por lo tanto, aunque los glucósidos cardíacos se han utilizado por su función medicinal, también debe reconocerse su toxicidad. Por ejemplo, en 2008, los centros de intoxicaciones de EE. UU. informaron 2632 casos de toxicidad por digoxina y 17 casos de muertes relacionadas con la digoxina. [18] Debido a que los glucósidos cardíacos afectan los sistemas cardiovascular, neurológico y gastrointestinal, estos tres sistemas se pueden utilizar para determinar los efectos de la toxicidad. El efecto de estos compuestos en el sistema cardiovascular presenta un motivo de preocupación, ya que pueden afectar directamente la función del corazón a través de sus efectos inotrópicos y cronotrópicos. En términos de actividad inotrópica, una dosis excesiva de glucósidos cardíacos da como resultado contracciones cardíacas con mayor fuerza, ya que se libera más calcio del SR de las células del músculo cardíaco. La toxicidad también produce cambios en la actividad cronotrópica del corazón, lo que da lugar a múltiples tipos de arritmias y taquicardia ventricular potencialmente mortal. Estas arritmias son un efecto de un influjo de sodio y una disminución del umbral del potencial de membrana en reposo en las células del músculo cardíaco. Cuando se toman más allá de un estrecho rango de dosis específico para cada glucósido cardíaco en particular, estos compuestos pueden volverse peligrosos rápidamente. En resumen, interfieren con los procesos fundamentales que regulan el potencial de membrana . Son tóxicos para el corazón, el cerebro y el intestino en dosis que no son difíciles de alcanzar. En el corazón, el efecto negativo más común es la contracción ventricular prematura . [6] [19]
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