La ouabaína / w ɑː ˈ b ɑː ɪ n / [1] o / ˈ w ɑː b eɪ n , ˈ w æ -/ (del somalí waabaayo , "veneno de flecha" a través del francés ouabaïo ) también conocida como g-estrofantina , es una sustancia tóxica derivada de plantas que se usaba tradicionalmente como veneno de flecha en África oriental tanto para la caza como para la guerra. La ouabaína es un glucósido cardíaco y en dosis más bajas, se puede usar médicamente para tratar la hipotensión y algunas arritmias. Actúa inhibiendo la Na/K-ATPasa , también conocida como bomba de iones sodio-potasio. [2] Sin embargo, se han observado adaptaciones a la subunidad alfa de la Na + /K + -ATPasa a través de sustituciones de aminoácidos, en ciertas especies, a saber, algunas especies de insectos herbívoros, que han resultado en resistencia a las toxinas. [3]
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas. [4]
La ouabaína se puede encontrar en las raíces, tallos, hojas y semillas de las plantas Acokanthera schimperi y Strophanthus gratus , ambas nativas del este de África. [5]
La ouabaína es un glucósido cardíaco que actúa inhibiendo de forma no selectiva la bomba de iones sodio-potasio Na + /K + -ATPasa . [2] Una vez que la ouabaína se une a esta enzima, la enzima deja de funcionar, lo que lleva a un aumento del sodio intracelular. Este aumento del sodio intracelular reduce la actividad del intercambiador de sodio-calcio (NCX), que bombea un ion de calcio fuera de la célula y tres iones de sodio dentro de la célula a favor de su gradiente de concentración. Por lo tanto, la disminución del gradiente de concentración de sodio dentro de la célula que ocurre cuando se inhibe la Na/K-ATPasa reduce la capacidad del NCX para funcionar. Esto a su vez eleva el calcio intracelular. [6] Esto da como resultado una mayor contractilidad cardíaca y un aumento del tono vagal cardíaco . El cambio en los gradientes iónicos causado por la ouabaína también puede afectar el voltaje de la membrana de la célula y dar como resultado arritmias cardíacas.
La sobredosis de ouabaína se puede detectar por la presencia de los siguientes síntomas: espasmos rápidos de la musculatura del cuello y el pecho, dificultad respiratoria, ritmo cardíaco acelerado e irregular, aumento de la presión arterial, convulsiones, sibilancias, chasquidos y estertores jadeantes. La muerte se produce por paro cardíaco. [5]
La ouabaína es un compuesto altamente tóxico, sin embargo, tiene una biodisponibilidad baja [2] y se absorbe mal en el tracto digestivo, ya que gran parte de la dosis oral se destruye. La administración intravenosa da como resultado mayores concentraciones disponibles. Después de la administración intravenosa, el inicio de la acción ocurre dentro de los 2 a 10 minutos en humanos y el efecto máximo dura 1,5 horas.
La ouabaína se elimina por excreción renal, prácticamente sin cambios. [2]
En 1991, se descubrió por primera vez en la circulación humana un inhibidor específico de la bomba de sodio de alta afinidad indistinguible de la ouabaína [7] y se propuso como uno de los posibles mediadores de la presión arterial a largo plazo y la excreción mejorada de sal después de la carga de sal y volumen. [8] Este agente era un inhibidor de la bomba de sodio que actuaba de manera similar a la digital . Varias técnicas analíticas llevaron a la conclusión de que esta molécula circulante era ouabaína y que los humanos la producían como una hormona endógena. [8] Una gran parte de la comunidad científica estuvo de acuerdo en que este inhibidor era ouabaína endógena y que había evidencia sólida que indicaba que se sintetizaba en la glándula suprarrenal . [8] Una interpretación especulativa temprana de los datos analíticos llevó a la propuesta de que la ouabaína endógena puede haber sido el 11 epímero, es decir, un isómero de la ouabaína vegetal. [9] Sin embargo, esta posibilidad fue descartada por varios métodos, incluida la síntesis del epímero 11 y la demostración de que tiene un comportamiento cromatográfico diferente al de la ouabaína. Fundamentalmente, las observaciones primarias relacionadas con la identificación de la ouabaína en mamíferos se repitieron y confirmaron utilizando una variedad de fuentes de tejido en tres continentes diferentes con métodos analíticos avanzados, como se resume en otro lugar. [10]
A pesar de la confirmación analítica generalizada, algunos cuestionaron si esta sustancia endógena es o no ouabaína. Los argumentos se basaron menos en datos analíticos rigurosos que en el hecho de que los inmunoensayos no son completamente específicos ni confiables. Por lo tanto, se sugirió que algunos ensayos para ouabaína endógena detectaron otros compuestos o no detectaron ouabaína en absoluto. [11] Además, se sugirió [11] que la ramnosa, el componente L-azúcar de la ouabaína, no podía sintetizarse dentro del cuerpo a pesar de los datos publicados que indicaban lo contrario. [12] Otro argumento más contra la existencia de ouabaína endógena fue la falta de efecto de la rostafuroxina (un antagonista del receptor de ouabaína de primera generación) sobre la presión arterial en una población no seleccionada de pacientes hipertensos. [13]
La ouabaína ya no está aprobada para su uso en los EE. UU., pero en Francia y Alemania la ouabaína intravenosa tiene una larga historia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y algunos siguen defendiendo su uso intravenoso y oral en la angina de pecho y el infarto de miocardio a pesar de su absorción deficiente y variable. Las propiedades positivas de la ouabaína en relación con la profilaxis y el tratamiento de estas dos indicaciones están documentadas por varios estudios. [14] [15]
La rata crestada africana ( Lophiomys imhausi ) tiene una amplia franja de pelos con borde blanco que cubre una zona de piel glandular en el flanco. Cuando el animal se siente amenazado o excitado, la melena de su espalda se eriza y esta franja del flanco se abre, exponiendo la zona glandular. Los pelos de esta zona del flanco están altamente especializados; en las puntas son como pelos ordinarios, pero por lo demás son esponjosos, fibrosos y absorbentes. Se sabe que la rata mastica deliberadamente las raíces y la corteza del árbol de la flecha venenosa ( Acokanthera schimperi ), que contiene ouabaína. Después de que la rata ha masticado el árbol, en lugar de tragar el veneno, unta el masticado resultante sobre sus pelos especializados del flanco que están adaptados para absorber la mezcla venenosa. De este modo crea un mecanismo de defensa que puede enfermar o incluso matar a los depredadores que intentan morderla. [16] [17] [18]
La síntesis total de ouabaína se logró en 2008 en el laboratorio Deslongchamps en Canadá. [19] Se sintetizó bajo la hipótesis de que una ciclización polianiónica (doble adición de Michael seguida de condensación aldólica ) permitiría el acceso a un intermedio tetracíclico con la funcionalidad deseada. [19] La siguiente figura muestra los pasos clave en la síntesis de ouabaína.
En su síntesis, Zhang et al. del laboratorio Deslongchamps condensaron ciclohexenona A con el sustituto Nazarov B en una doble adición de Michael para producir triciclo C. En la posición indicada, C se redujo al aldehído y el grupo alcohol se protegió con p-metoxibencil éter (PMB) para formar el precursor aldólico necesario para producir D. Después de varios pasos, se produjo el intermedio E. E contenía todas las funcionalidades requeridas y la estereoquímica necesaria para producir ouabaína. La estructura de E se confirmó por comparación con el producto de degradación de ouabaína. La metilación de E, catalizada por rodio, produjo F. La deshidroxilación y oxidación selectiva del grupo hidroxi secundario de F produjo G. G reaccionó con trifenilfosforanilideno ceteno y los enlaces éster en G se hidrolizaron para producir ouabagenina, un precursor de la ouabaína. La glicosilación de ouabagenina con ramnosa produjo ouabaína.
Se sabe que los venenos derivados de las plantas Acokanthera se han utilizado en África desde el siglo III a. C., cuando Teofrasto informó sobre una sustancia tóxica que los etíopes untaban en sus flechas. [5] [21] Los venenos derivados de este género de plantas se usaban en toda África oriental, típicamente como venenos para flechas de caza y guerra. La Acokanthera schimperi , en particular, exhibe una gran cantidad de ouabaína, que los kenianos, tanzanos, ruandeses, etíopes y somalíes usaban como veneno para flechas. [5]
El veneno se extraía de las ramas y hojas de la planta hirviéndolas al fuego. Luego se sumergían las flechas en el jugo concentrado parecido al alquitrán negro que se formaba. [5] A menudo, también se mezclaban ciertos aditivos mágicos con el extracto de ouabaína para que el veneno actuara según los deseos del cazador. En Kenia, los fabricantes de venenos Giriama y Langulu añadían una musaraña elefante a la mezcla de veneno para facilitar la persecución de su presa. [5] Habían observado que una musaraña elefante siempre corría en línea recta o seguía un camino directo y pensaron que estas propiedades se transferirían al veneno. Se pensaba que una flecha venenosa hecha con esta musaraña hacía que el animal cazado se comportara como la musaraña y corriera en línea recta. En Ruanda, los miembros de la tribu Nyambo, también conocidos fabricantes de flechas venenosas, cosechan las plantas de Aconkathera según la cantidad de insectos muertos que encuentren debajo de ellas: más insectos muertos debajo de un arbusto indican una mayor potencia del veneno. [5]
Aunque la ouabaína se utilizaba como veneno para flechas principalmente en la caza, también se utilizaba en batalla. Un ejemplo de ello ocurrió durante una batalla contra los portugueses, que habían tomado por asalto Mombasa en 1505. Los registros portugueses indicaban que habían sufrido mucho a causa de las flechas envenenadas. [5]
La expansión imperial europea y la exploración de África coincidieron con el auge de la industria farmacéutica europea hacia finales del siglo XIX. [22] Las tropas británicas fueron el blanco de flechas envenenadas con extractos de varias especies de Strophanthus . [22] Estaban familiarizados con las propiedades letales de estas plantas y trajeron muestras a Europa. En esa época, el interés por la planta creció. Se sabía que la ouabaína era un veneno cardíaco, pero hubo algunas especulaciones sobre sus posibles usos médicos. [5] [22]
En 1882, el químico francés Léon-Albert Arnaud aisló por primera vez la ouabaína de la planta como una sustancia amorfa, que identificó como un glucósido . [5] La ouabaína fue vista como un posible tratamiento para ciertas afecciones cardíacas.