Las neurotrofinas son una familia de proteínas que inducen la supervivencia, [1] el desarrollo y la función [2] de las neuronas .
Pertenecen a una clase de factores de crecimiento , proteínas secretadas que pueden enviar señales a células particulares para que sobrevivan, se diferencien o crezcan. [3] Los factores de crecimiento como las neurotrofinas que promueven la supervivencia de las neuronas se conocen como factores neurotróficos . Los factores neurotróficos son secretados por el tejido diana y actúan impidiendo que la neurona asociada inicie la muerte celular programada , lo que permite que las neuronas sobrevivan. Las neurotrofinas también inducen la diferenciación de células progenitoras para formar neuronas.
Aunque la gran mayoría de las neuronas del cerebro de los mamíferos se forman prenatalmente, partes del cerebro adulto (por ejemplo, el hipocampo ) conservan la capacidad de desarrollar nuevas neuronas a partir de células madre neurales , un proceso conocido como neurogénesis . [4] Las neurotrofinas son sustancias químicas que ayudan a estimular y controlar la neurogénesis.
Según los encabezamientos de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , el término neurotrofina puede usarse como sinónimo de factor neurotrófico , [5] pero el término neurotrofina se reserva más generalmente para cuatro factores estructuralmente relacionados: factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina-4 (NT-4). [6] El término factor neurotrófico generalmente se refiere a estas cuatro neurotrofinas, la familia de ligandos GDNF y el factor neurotrófico ciliar (CNTF), entre otras biomoléculas . [6] La neurotrofina-6 y la neurotrofina-7 también existen, pero solo se encuentran en el pez cebra . [7]
Durante el desarrollo del sistema nervioso de los vertebrados, muchas neuronas se vuelven redundantes (porque han muerto, no han podido conectarse a las células diana, etc.) y son eliminadas. Al mismo tiempo, las neuronas en desarrollo envían excrecencias axónicas que contactan con sus células diana. [8] Estas células controlan su grado de inervación (el número de conexiones axónicas) mediante la secreción de varios factores neurotróficos específicos que son esenciales para la supervivencia de las neuronas. Uno de ellos es el factor de crecimiento nervioso (NGF o beta-NGF), una proteína de vertebrados que estimula la división y diferenciación de las neuronas sensoriales simpáticas y embrionarias. [9] [10] El NGF se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central (SNC), pero se han detectado leves rastros en los tejidos del SNC adultos, aunque se desconoce su papel fisiológico. [8] También se ha encontrado en varios venenos de serpiente. [11] [12]
En las neuronas periféricas y centrales, las neurotrofinas son importantes reguladores de la supervivencia, la diferenciación y el mantenimiento de las células nerviosas. Son pequeñas proteínas que se secretan en el sistema nervioso para ayudar a mantener vivas las células nerviosas. Hay dos clases distintas de receptores glicosilados que pueden unirse a las neurotrofinas. Estas dos proteínas son p75 (NTR), que se une a todas las neurotrofinas, y subtipos de Trk , que son específicos para diferentes neurotrofinas. La estructura descrita anteriormente es una estructura cristalina de 2,6 Å de resolución de la neurotrofina-3 (NT-3) unida al ectodominio de p75 glicosilado (NRT), formando una estructura cristalina simétrica.
Existen dos clases de receptores para neurotrofinas: p75 y la familia "Trk" de receptores de tirosina quinasas . [13]
El factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor de crecimiento prototípico , es una proteína secretada por la célula diana de una neurona. El NGF es fundamental para la supervivencia y el mantenimiento de las neuronas simpáticas y sensoriales . El NGF se libera de las células diana, se une a su receptor de alta afinidad TrkA en la neurona y lo activa, y se internaliza en la neurona que responde. El complejo NGF/TrkA se transporta posteriormente de vuelta al cuerpo celular de la neurona . Se cree que este movimiento del NGF desde la punta del axón hasta el soma está involucrado en la señalización de larga distancia de las neuronas. [14]
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un factor neurotrófico que se encuentra originalmente en el cerebro , pero también se encuentra en la periferia. Para ser más específicos, es una proteína que tiene actividad en ciertas neuronas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico; ayuda a mantener la supervivencia de las neuronas existentes y fomenta el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis a través de la brotación axonal y dendrítica . En el cerebro, está activo en el hipocampo , la corteza , el cerebelo y el prosencéfalo basal , áreas vitales para el aprendizaje, la memoria y el pensamiento superior. El BDNF fue el segundo factor neurotrófico en ser caracterizado, después del NGF y antes de la neurotrofina-3.
El BDNF es una de las sustancias más activas para estimular la neurogénesis. Los ratones que nacen sin la capacidad de producir BDNF sufren defectos de desarrollo en el cerebro y el sistema nervioso sensorial, y suelen morir poco después del nacimiento, lo que sugiere que el BDNF desempeña un papel importante en el desarrollo neuronal normal .
A pesar de su nombre, el BDNF se encuentra en realidad en una variedad de tejidos y tipos de células, no solo en el cerebro. Se puede observar su expresión en la retina, el sistema nervioso central, las neuronas motoras, los riñones y la próstata. Se ha demostrado que el ejercicio aumenta la cantidad de BDNF y, por lo tanto, actúa como vehículo de neuroplasticidad. [15]
La neurotrofina-3, o NT-3, es un factor neurotrófico de la familia de las neurotrofinas NGF. Es un factor de crecimiento proteico que tiene actividad en ciertas neuronas del sistema nervioso periférico y central ; ayuda a mantener la supervivencia y la diferenciación de las neuronas existentes, y estimula el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis . NT-3 es el tercer factor neurotrófico que se ha caracterizado, después del NGF y el BDNF.
La NT-3 es única entre las neurotrofinas por la cantidad de neuronas que puede estimular, dada su capacidad de activar dos de los receptores de neurotrofinas de la tirosina quinasa ( TrkC y TrkB ). Los ratones que nacen sin la capacidad de producir NT-3 tienen pérdida de neuronas sensoriales propioceptivas y de subconjuntos de neuronas mecanorreceptivas.
La neurotrofina-4 (NT-4) es un factor neurotrófico que emite señales predominantemente a través del receptor de tirosina quinasa TrkB . También se la conoce como NT4, NT5, NTF4 y NT-4/5. [16]
Los esteroides endógenos dehidroepiandrosterona (DHEA) y su éster sulfato , sulfato de DHEA (DHEA-S), se han identificado como agonistas de moléculas pequeñas de TrkA y p75 NTR con alta afinidad (alrededor de 5 nM), y por lo tanto como las llamadas "microneurotrofinas". [17] [18] [19] [20] También se ha descubierto que la DHEA se une a TrkB y TrkC, aunque mientras activaba TrkC, no podía activar TrkB. [17] Se ha propuesto que la DHEA puede haber sido el ligando ancestral de los receptores Trk al principio de la evolución del sistema nervioso , siendo finalmente reemplazado por las neurotrofinas polipeptídicas. [17] [19]
Durante el desarrollo neuronal, las neurotrofinas desempeñan un papel clave en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia. [21] También desempeñan un papel importante en la muerte celular programada apoptótica (PCD) de las neuronas. [22] Las señales de supervivencia neurotrófica en las neuronas están mediadas por la unión de alta afinidad de las neurotrofinas a su respectivo receptor Trk. [21] A su vez, la mayoría de las señales apoptóticas neuronales están mediadas por la unión de las neurotrofinas al p75NTR . [22] La PCD que ocurre durante el desarrollo cerebral es responsable de la pérdida de la mayoría de los neuroblastos y neuronas diferenciadoras. [21] Es necesaria porque durante el desarrollo hay una sobreproducción masiva de neuronas que deben eliminarse para alcanzar una función óptima. [21] [22]
En el desarrollo tanto del sistema nervioso periférico (SNP) como del sistema nervioso central (SNC), la unión de p75NTR a la neurotrofina activa múltiples vías intracelulares que son importantes para regular la apoptosis. [21] [23] Las proneurotrofinas (proNT) son neurotrofinas que se liberan como propéptidos no escindidos biológicamente activos . [21] A diferencia de las neurotrofinas maduras que se unen al p75NTR con baja afinidad, las proNT se unen preferentemente al p75NTR con alta afinidad. [24] [25] El p75NTR contiene un dominio de muerte en su cola citoplasmática que, cuando se escinde, activa una vía apoptótica. [21] [22] [26] La unión de un proNT (proNGF o proBDNF) a p75NTR y su correceptor sortilina (que se une al dominio pro de los proNT) provoca una cascada de transducción de señales dependiente de p75NTR . [21] [22] [24] [26] El dominio de muerte escindido de p75NTR activa la quinasa N-terminal c-Jun (JNK). [22] [27] [28] La JNK activada se transloca al núcleo , donde fosforila y transactiva c-Jun . [22] [27] La transactivación de c-Jun da como resultado la transcripción de los factores proapoptóticos TFF-a, Fas-L y Bak . [21] [22] [24] [26] [27] [28] [29] La importancia de la sortilina en la apoptosis mediada por p75NTR se demuestra por el hecho de que la inhibición de la expresión de sortilina en neuronas que expresan p75NTR suprime la apoptosis mediada por proNGF, y la prevención de la unión de proBDNF a p75NTR y sortilina abolió la acción apoptótica. [24] La activación de la apoptosis mediada por p75NTR es mucho más efectiva en ausencia de receptores Trk debido al hecho de que los receptores Trk activados suprimen la cascada JNK. [28] [30]
La expresión de los receptores TrkA o TrkC en ausencia de neurotrofinas puede conducir a la apoptosis, pero el mecanismo es poco conocido. [31] La adición de NGF (para TrkA) o NT-3 (para TrkC) previene esta apoptosis. [31] Por esta razón, TrkA y TrkC se conocen como receptores de dependencia , porque si inducen apoptosis o supervivencia depende de la presencia de neurotrofinas. [22] [32] La expresión de TrkB, que se encuentra principalmente en el SNC, no causa apoptosis. [22] Se cree que esto se debe a que está ubicado diferencialmente en la membrana celular, mientras que TrkA y TrkC están co-localizados con p75NTR en balsas lipídicas . [22] [31]
En el SNP (donde se secretan principalmente NGF, NT-3 y NT-4 ) el destino celular está determinado por un único factor de crecimiento (es decir, neurotrofinas). [24] [32] Sin embargo, en el SNC (donde el BDNF se secreta principalmente en la médula espinal , la sustancia negra , la amígdala , el hipotálamo , el cerebelo , el hipocampo y la corteza ) más factores determinan el destino celular, incluida la actividad neuronal y la entrada de neurotransmisores . [24] [32] También se ha demostrado que las neurotrofinas en el SNC desempeñan un papel más importante en la diferenciación y función de las células neuronales en lugar de la supervivencia. [32] Por estas razones, en comparación con las neuronas del SNP, las neuronas del SNC son menos sensibles a la ausencia de una única neurotrofina o receptor de neurotrofina durante el desarrollo; con la excepción de las neuronas del tálamo y la sustancia negra . [22]
Se llevaron a cabo experimentos de eliminación de genes para identificar las poblaciones neuronales tanto en el SNP como en el SNC que se vieron afectadas por la pérdida de diferentes neurotrofinas durante el desarrollo y el grado en que estas poblaciones se vieron afectadas. [22] Estos experimentos de eliminación dieron como resultado la pérdida de varias poblaciones de neuronas, incluidas la retina , el tronco encefálico colinérgico y la médula espinal . [22] [24] Se encontró que los ratones NGF-knockout tenían pérdidas de la mayoría de sus ganglios de la raíz dorsal (DRG), ganglios trigéminos y ganglios cervicales superiores . [22] [28] La viabilidad de estos ratones era pobre. [22] Los ratones BDNF-knockout tenían pérdidas de la mayoría de sus ganglios vestibulares y pérdidas moderadas de su DRG, [33] ganglios trigéminos, ganglios petrosos nodosos y ganglios cocleares. [22] [28] Además, también tenían pérdidas menores de sus neuronas motoras faciales ubicadas en el SNC. [22] [28] La viabilidad de estos ratones fue moderada. [22] Los ratones knockout NT-4 tuvieron pérdidas moderadas de sus ganglios petrosos nodosos y pérdidas menores de sus DRG, ganglios trigéminos y ganglios vestibulares. [22] [28] Los ratones knockout NT-4 también tuvieron pérdidas menores de neuronas motoras faciales. [22] [28] Estos ratones fueron muy viables. [22] Los ratones knockout NT-3 tuvieron pérdidas de la mayoría de sus DRG, ganglios trigéminos, ganglios cocleares y ganglios cervicales superiores y pérdidas moderadas de ganglios petrosos nodosos y ganglios vestibulares. [22] [28] Además, los ratones knockout NT-3 tuvieron pérdidas moderadas de moroneuronas espinales . [22] [28] Estos ratones tuvieron una viabilidad muy pobre. [22] Estos resultados muestran que la ausencia de diferentes neurotrofinas da lugar a pérdidas de diferentes poblaciones de neuronas (principalmente en el SNP). [22] Además, la ausencia de la señal de supervivencia de la neurotrofina conduce a la apoptosis. [22]
{{cite journal}}: CS1 maint: unfit URL (link)factores neurotróficos son polipéptidos o proteínas pequeñas que favorecen el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas. Producen sus efectos mediante la activación de las tirosina quinasas.