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En un diseño adaptativo de un ensayo clínico , los parámetros y la realización del ensayo para un fármaco candidato o una vacuna pueden cambiarse en función de un análisis provisional . [2] [1] [3] El diseño adaptativo normalmente implica estadísticas avanzadas para interpretar un punto final del ensayo clínico . [1] Esto contrasta con los ensayos clínicos tradicionales de un solo brazo (es decir, no aleatorizados) o los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que son estáticos en su protocolo y no modifican ningún parámetro hasta que se completa el ensayo. El proceso de adaptación tiene lugar en ciertos puntos del ensayo, prescritos en el protocolo del ensayo. Es importante destacar que este protocolo del ensayo se establece antes de que comience el ensayo con el cronograma de adaptación y los procesos especificados. Las adaptaciones pueden incluir modificaciones en: dosis, tamaño de la muestra, fármaco sometido a ensayo, criterios de selección de pacientes y/o mezcla de "cóctel". [4] [5] El PANDA (A Practical Adaptive & Novel Designs and Analysis toolkit) proporciona no solo un resumen de diferentes diseños adaptativos, sino también información completa sobre la planificación, realización, análisis y presentación de informes del diseño adaptativo. [6]
El objetivo de un ensayo adaptativo es identificar más rápidamente los medicamentos o dispositivos que tienen un efecto terapéutico y centrarse en las poblaciones de pacientes para las que el medicamento es apropiado. [7] Cuando se llevan a cabo de manera eficiente, los ensayos adaptativos tienen el potencial de encontrar nuevos tratamientos y, al mismo tiempo, minimizar el número de pacientes expuestos a los riesgos de los ensayos clínicos. En concreto, los ensayos adaptativos pueden descubrir nuevos tratamientos de manera eficiente al reducir el número de pacientes inscritos en grupos de tratamiento que muestran una eficacia mínima o tasas más altas de eventos adversos. Los ensayos adaptativos pueden ajustar casi cualquier parte de su diseño, basándose en reglas preestablecidas y diseño estadístico, como el tamaño de la muestra, la adición de nuevos grupos, la eliminación de grupos menos eficaces y el cambio de la probabilidad de ser asignado aleatoriamente a un grupo en particular, por ejemplo.
En 2004, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) introdujo una iniciativa de ruta estratégica para modificar la forma en que los medicamentos pasan del laboratorio al mercado. Esta iniciativa tenía como objetivo abordar los altos niveles de deserción observados en la fase clínica. También intentó ofrecer flexibilidad a los investigadores para encontrar el beneficio clínico óptimo sin afectar la validez del estudio. Los ensayos clínicos adaptativos inicialmente se incluyeron en este régimen. [8]
En 2010, la FDA publicó un borrador de orientación sobre el diseño de ensayos adaptativos. [7] En 2012, el Consejo de Asesores del Presidente sobre Ciencia y Tecnología (PCAST) recomendó que la FDA "realizara proyectos piloto para explorar mecanismos de aprobación adaptativos para generar evidencia a lo largo del ciclo de vida de un fármaco, desde la fase previa a la comercialización hasta la fase posterior a la comercialización". Si bien no está específicamente relacionado con los ensayos clínicos, el consejo también recomendó que "aprovechen al máximo la aprobación acelerada para todos los fármacos que cumplan con el estándar legal de abordar una necesidad no satisfecha para una enfermedad grave o potencialmente mortal, y demuestren un impacto en un punto final clínico distinto de la supervivencia o la morbilidad irreversible, o en un punto final sustituto, que probablemente prediga un beneficio clínico". [9]
En 2019, la FDA actualizó sus recomendaciones de 2010 y publicó la "Guía de ensayos clínicos de diseño adaptativo para medicamentos y productos biológicos". [10]
Tradicionalmente, los ensayos clínicos se llevan a cabo en tres pasos: [1]
Cualquier diseño de ensayo que pueda cambiar su diseño durante la inscripción activa podría considerarse un ensayo clínico adaptativo. Hay varios tipos diferentes y los ensayos de la vida real pueden combinar elementos de estos diferentes tipos de ensayos: [1] [11] [12] [13] [14] [15] En algunos casos, los ensayos se han convertido en un proceso continuo que agrega y elimina terapias y grupos de pacientes regularmente a medida que se obtiene más información. [8]
La fase I de la investigación clínica se centra en la selección de una dosis particular de un fármaco para su uso en ensayos futuros. Históricamente, estos ensayos han tenido un diseño "basado en reglas" (o "basado en algoritmos"), como el diseño 3+3. [16] Sin embargo, estos diseños basados en reglas "A+B" no son apropiados para los estudios de fase I y son inferiores a los diseños adaptativos basados en modelos. [17] Un ejemplo de un diseño superior es el método de reevaluación continua (CRM). [18] [19] [20]
El diseño secuencial grupal es la aplicación del análisis secuencial a los ensayos clínicos. En cada análisis intermedio, los investigadores utilizarán los datos actuales para decidir si el ensayo debe detenerse o si debe continuar reclutando más participantes. El ensayo puede detenerse porque la evidencia de que el tratamiento está funcionando es sólida ("detención por beneficio") o débil ("detención por futilidad"). Se establece de antemano si un ensayo puede detenerse solo por futilidad, solo por beneficio o por cualquiera de las dos cosas. Un diseño tiene "reglas de detención vinculantes" cuando el ensayo debe detenerse cuando se cruza un umbral particular de evidencia (ya sea sólida o débil) en un análisis intermedio particular. De lo contrario, tiene "reglas de detención no vinculantes", en cuyo caso se puede tener en cuenta otra información, por ejemplo, datos de seguridad. El número de análisis intermedios se especifica de antemano y puede ser cualquier cosa desde un solo análisis intermedio (un diseño "de dos etapas") hasta un análisis intermedio después de cada participante ("monitoreo continuo").
En el caso de los ensayos con un resultado binario (respuesta/no respuesta) y un único grupo de tratamiento, un diseño secuencial grupal simple y popular con dos etapas es el diseño de Simon. En este diseño, hay un único análisis intermedio a mitad del ensayo, momento en el que el ensayo se detiene por inutilidad o continúa con la segunda etapa. [21] Mander y Thomson también propusieron un diseño con un único análisis intermedio, momento en el que el ensayo podría detenerse por inutilidad o beneficio. [22]
En los ensayos de resultados binarios de una sola etapa y un solo brazo, el éxito o el fracaso de un ensayo se determina por la cantidad de respuestas observadas al final del ensayo. Esto significa que puede ser posible conocer la conclusión del ensayo (éxito o fracaso) con certeza antes de que todos los datos estén disponibles. La planificación para detener un ensayo una vez que se conoce la conclusión con certeza se denomina reducción no estocástica . Esto reduce el tamaño de la muestra en promedio. La planificación para detener un ensayo cuando la probabilidad de éxito, según los resultados hasta el momento, está por encima o por debajo de un cierto umbral se denomina reducción estocástica . Esto reduce el tamaño promedio de la muestra incluso más que la reducción no estocástica. La reducción estocástica y no estocástica también se puede utilizar en ensayos de resultados binarios de dos brazos, donde el éxito o el fracaso de un ensayo se determina por la cantidad de respuestas observadas en cada brazo al final del ensayo.
El método de diseño adaptativo se desarrolló principalmente a principios del siglo XXI. [1] En noviembre de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. proporcionó pautas para el uso de diseños adaptativos en ensayos clínicos. [3]
En abril de 2020, la Organización Mundial de la Salud publicó un "Plan de I+D (para el) nuevo coronavirus " (Plan). El Plan documentó un "ensayo clínico controlado, aleatorizado, individual, multicéntrico e internacional de gran tamaño" para permitir "la evaluación concurrente de los beneficios y riesgos de cada vacuna candidata prometedora en un plazo de 3 a 6 meses desde su puesta a disposición para el ensayo". El Plan incluyó un Perfil Global de Producto Objetivo (TPP) para la COVID-19, que identificaba los atributos favorables de las vacunas seguras y eficaces en dos categorías amplias: "vacunas para la protección a largo plazo de las personas con mayor riesgo de contraer la COVID-19, como los trabajadores de la salud", y otras vacunas para proporcionar inmunidad de respuesta rápida a nuevos brotes. [23]
El equipo internacional del TPP se formó para 1) evaluar el desarrollo de las vacunas candidatas más prometedoras; 2) mapear las vacunas candidatas y sus ensayos clínicos en todo el mundo, publicando un "panorama" actualizado con frecuencia de las vacunas en desarrollo; [24] 3) evaluar y seleccionar rápidamente las vacunas candidatas más prometedoras simultáneamente antes de que se prueben en humanos; y 4) diseñar y coordinar un ensayo controlado aleatorio internacional en múltiples sitios - el "ensayo Solidaridad" para vacunas [23] [25] - para permitir la evaluación simultánea de los beneficios y riesgos de diferentes vacunas candidatas en ensayos clínicos en países donde hay altas tasas de enfermedad COVID-19, asegurando una rápida interpretación y compartición de los resultados en todo el mundo. [23] La coalición de vacunas de la OMS priorizó qué vacunas entrarían en ensayos clínicos de fase II y III, y determinó protocolos armonizados de fase III para todas las vacunas que alcanzaran la etapa de ensayo fundamental . [23]
En los ensayos globales "Solidarity" y europeos "Discovery" de personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19 se aplicó un diseño adaptativo para modificar rápidamente los parámetros del ensayo a medida que surgían los resultados de las cuatro estrategias terapéuticas experimentales. [26] [27] [28] [29] El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Estados Unidos inició un ensayo internacional de fase III de diseño adaptativo (llamado "ACTT") para involucrar hasta 800 personas hospitalizadas con COVID-19 en 100 sitios en varios países. [30]
Un ensayo de diseño adaptativo permitió que dos fármacos experimentales contra el cáncer de mama dieran resultados prometedores después de sólo seis meses de pruebas, mucho menos de lo habitual. Los investigadores evaluaron los resultados mientras el ensayo estaba en curso y descubrieron que el cáncer había sido erradicado en más de la mitad de un grupo de pacientes. El ensayo, conocido como I-Spy 2, probó 12 fármacos experimentales. [7]
En el caso de su predecesor, el I-SPY 1, 10 centros oncológicos y el Instituto Nacional del Cáncer (programa SPORE del NCI y grupos cooperativos del NCI) colaboraron para identificar los indicadores de respuesta que mejor predecirían la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama de alto riesgo. Durante el período 2002-2006, el estudio monitoreó a 237 pacientes que se sometieron a terapia neoadyuvante antes de la cirugía. Mediante resonancia magnética iterativa y muestras de tejido se monitoreó la biología de las pacientes a la quimioterapia administrada en un entorno neoadyuvante o prequirúrgico. La evaluación del impacto directo de la quimioterapia en el tejido tumoral llevó mucho menos tiempo que el seguimiento de los resultados en miles de pacientes durante largos períodos de tiempo. El enfoque ayudó a estandarizar los procesos de obtención de imágenes y muestreo de tumores, y condujo a ensayos miniaturizados. Los hallazgos clave incluyeron que la respuesta tumoral era un buen predictor de la supervivencia del paciente, y que la reducción del tumor durante el tratamiento era un buen predictor del resultado a largo plazo. Es importante destacar que la gran mayoría de los tumores se identificaron como de alto riesgo por su firma molecular. Sin embargo, la heterogeneidad dentro de este grupo de mujeres y la medición de la respuesta dentro de los subtipos de tumores fue más informativa que la observación del grupo en su conjunto. Dentro de las firmas genéticas, el nivel de respuesta al tratamiento parece ser un predictor razonable del resultado. Además, su base de datos compartida ha mejorado la comprensión de la respuesta a los medicamentos y ha generado nuevos objetivos y agentes para pruebas posteriores. [31]
I-SPY 2 es un ensayo clínico adaptativo de múltiples regímenes de tratamiento de Fase 2 combinados con quimioterapia estándar. I-SPY 2 vinculó a 19 centros oncológicos académicos, dos centros comunitarios, la FDA, el NCI, compañías farmacéuticas y biotecnológicas, defensores de pacientes y socios filantrópicos. El ensayo está patrocinado por el Consorcio de Biomarcadores de la Fundación para los NIH (FNIH), y es coadministrado por el FNIH y QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY 2 fue diseñado para explorar la hipótesis de que diferentes combinaciones de terapias contra el cáncer tienen distintos grados de éxito para diferentes pacientes. Los ensayos clínicos convencionales que evalúan la respuesta tumoral posquirúrgica requieren un ensayo separado con intervalos largos y grandes poblaciones para probar cada combinación. En cambio, I-SPY 2 está organizado como un proceso continuo. Evalúa de manera eficiente múltiples regímenes de terapia al confiar en los predictores desarrollados en I-SPY 1 que ayudan a determinar rápidamente si los pacientes con una firma genética particular responderán a un régimen de tratamiento determinado. El ensayo es adaptativo en el sentido de que los investigadores aprenden sobre la marcha y no continúan con tratamientos que parecen ineficaces. Todos los pacientes se clasifican en función de los marcadores de tejido e imágenes recopilados de forma temprana e iterativa (los marcadores de un paciente pueden cambiar con el tiempo) a lo largo del ensayo, de modo que los primeros conocimientos puedan orientar los tratamientos para pacientes posteriores. Los tratamientos que muestran efectos positivos para un grupo de pacientes pueden pasar a ensayos clínicos confirmatorios, mientras que los que no los muestran pueden dejarse de lado rápidamente. Es importante destacar que los ensayos confirmatorios pueden servir como vía para la aprobación acelerada de la FDA . I-SPY 2 puede evaluar simultáneamente candidatos desarrollados por varias empresas, aumentando o eliminando fármacos en función de los resultados inmediatos. El uso de un único grupo estándar para la comparación de todos los candidatos en el ensayo ahorra costos significativos en comparación con los ensayos individuales de fase 3. Todos los datos se comparten en toda la industria. [31] A partir de enero de 2016, [actualizar]I-SPY 2 está comparando 11 nuevos tratamientos con la "terapia estándar" y se estima que finalizará en septiembre de 2017. [32] A mediados de 2016, se habían seleccionado varios tratamientos para ensayos en etapas posteriores. [33]
Los investigadores del proyecto EPAD de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores están utilizando un diseño de ensayo adaptativo para ayudar a acelerar el desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer , con un presupuesto de 53 millones de euros. Se esperaba que el primer ensayo en el marco de la iniciativa comenzara en 2015 y que involucrara a una docena de empresas. [7] [34] A partir de 2020, se han reclutado 2000 personas mayores de 50 años en toda Europa para un estudio a largo plazo sobre las primeras etapas del Alzheimer. [35] El proyecto EPAD planea utilizar los resultados de este estudio y otros datos para informar a 1500 personas seleccionadas para ensayos clínicos adaptativos de medicamentos para prevenir el Alzheimer. [36]
La naturaleza ajustable de los ensayos adaptativos sugiere inherentemente el uso del análisis estadístico bayesiano . Las estadísticas bayesianas abordan inherentemente la actualización de la información como la que se observa en los ensayos adaptativos que cambian a partir de la información actualizada derivada del análisis provisional. [37] El problema del diseño de ensayos clínicos adaptativos es más o menos exactamente el problema del bandido tal como se estudia en el campo del aprendizaje de refuerzo .
Según las directrices de la FDA, un ensayo clínico bayesiano adaptativo puede implicar: [38]
El marco bayesiano Índice de riesgo individualizado continuo , que se basa en mediciones dinámicas de pacientes con cáncer, se puede utilizar de manera eficaz para diseños de ensayos adaptativos. Los ensayos de plataforma dependen en gran medida de diseños bayesianos.
Para la presentación reglamentaria del diseño de un ensayo clínico bayesiano, existen dos reglas de decisión bayesianas que los patrocinadores de los ensayos utilizan con frecuencia. [39] En primer lugar, el enfoque de probabilidad posterior se utiliza principalmente en la toma de decisiones para cuantificar la evidencia para abordar la pregunta: "¿Los datos actuales proporcionan evidencia convincente a favor de la hipótesis alternativa?" La cantidad clave del enfoque de probabilidad posterior es la probabilidad posterior de que la hipótesis alternativa sea verdadera en función de los datos observados hasta el momento del análisis. En segundo lugar, el enfoque de probabilidad predictiva se utiliza principalmente en la toma de decisiones para responder a la pregunta en un análisis intermedio: "¿Es probable que el ensayo presente evidencia convincente a favor de la hipótesis alternativa si reunimos datos adicionales, potencialmente hasta el tamaño máximo de la muestra (o el tamaño de la muestra actual)?" [37] La cantidad clave del enfoque de probabilidad predictiva es la probabilidad predictiva posterior del éxito del ensayo dados los datos intermedios.
En la mayoría de las presentaciones reglamentarias, los diseños de los ensayos bayesianos se calibran para que posean buenas propiedades frecuentistas. En este espíritu, y en cumplimiento de la práctica reglamentaria, las agencias reguladoras suelen recomendar que los patrocinadores proporcionen las tasas de error frecuentistas de tipo I y II para el plan de análisis bayesiano propuesto por el patrocinador. En otras palabras, los diseños bayesianos para la presentación reglamentaria deben satisfacer el requisito de error de tipo I y II en la mayoría de los casos en el sentido frecuentista. Puede haber alguna excepción en el contexto del préstamo de datos externos, donde el requisito de la tasa de error de tipo I se puede relajar hasta cierto punto dependiendo de la confianza de la información histórica. [37]
El problema del diseño de ensayos clínicos adaptativos es más o menos exactamente el problema del bandido tal como se estudia en el campo del aprendizaje de refuerzo .
La logística de la gestión de ensayos clínicos de diseño tradicional, no adaptativo, puede ser compleja. En los ensayos clínicos de diseño adaptativo, la adaptación del diseño a medida que llegan los resultados añade complejidad al diseño, el seguimiento, el suministro de fármacos, la captura de datos y la aleatorización. [8] Además, en el protocolo del ensayo se debe indicar exactamente qué tipo de adaptación se permitirá. [1] La publicación del protocolo del ensayo con antelación aumenta la validez de los resultados finales, ya que deja claro que cualquier adaptación que se haya realizado durante el ensayo fue planificada, en lugar de ser ad hoc. Según PCAST, "Un enfoque es centrar los estudios en subgrupos específicos de pacientes con más probabilidades de beneficiarse, identificados en función de biomarcadores validados. En algunos casos, el uso de biomarcadores adecuados puede permitir reducir drásticamente el tamaño de la muestra necesario para lograr la significación estadística, por ejemplo, de 1500 a 50 pacientes". [40]
Los diseños adaptativos han añadido complejidad estadística en comparación con los diseños de ensayos clínicos tradicionales. Por ejemplo, se debe tener en cuenta cualquier prueba múltiple, ya sea analizando varios grupos de tratamiento o analizando un solo grupo de tratamiento varias veces. Otro ejemplo es el sesgo estadístico , que puede ser más probable cuando se utilizan diseños adaptativos y, nuevamente, se debe tener en cuenta.
Si bien un diseño adaptativo puede ser una mejora con respecto a un diseño no adaptativo en algunos aspectos (por ejemplo, el tamaño de muestra esperado), no siempre es el caso de que un diseño adaptativo sea una mejor opción en general: en algunos casos, la complejidad adicional del diseño adaptativo puede no justificar sus beneficios. Un ejemplo de esto es cuando el ensayo se basa en una medición que lleva mucho tiempo observar, ya que esto significaría tener un análisis provisional cuando muchos participantes han comenzado el tratamiento pero aún no pueden contribuir a los resultados provisionales. [41]
Es posible que los ensayos más cortos no revelen riesgos a largo plazo, como la reaparición del cáncer. [7]
Es fundamental que evaluemos tantas vacunas como sea posible, ya que no podemos predecir cuántas resultarán viables. Para aumentar las posibilidades de éxito (dado el alto nivel de deserción durante el desarrollo de las vacunas), debemos probar todas las vacunas candidatas hasta que fracasen. [La] OMS está trabajando para garantizar que todas ellas tengan la posibilidad de ser probadas en la etapa inicial de desarrollo. Los resultados sobre la eficacia de cada vacuna se esperan en un plazo de tres a seis meses y esta evidencia, combinada con los datos sobre seguridad, informarán las decisiones sobre si se puede utilizar a mayor escala.
{{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )Esto significa que los tratamientos experimentales ineficaces pueden abandonarse muy rápidamente y reemplazarse por otras moléculas que surjan de los esfuerzos de investigación. De este modo, podremos realizar cambios en tiempo real, en línea con los datos científicos más recientes, para encontrar el mejor tratamiento para nuestros pacientes.
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