Un canal de potasio sensible a ATP (o canal K ATP ) es un tipo de canal de potasio controlado por nucleótidos intracelulares , ATP y ADP . Los canales de potasio sensibles a ATP están compuestos por subunidades de tipo K ir 6.x y subunidades del receptor de sulfonilurea (SUR), junto con componentes adicionales. [1] Los canales KATP están ampliamente distribuidos en las membranas plasmáticas ; [2] sin embargo, algunos también se pueden encontrar en las membranas subcelulares. Estas últimas clases de canales K ATP se pueden clasificar como sarcolemales ("sarcK ATP "), mitocondriales ("mitoK ATP ") o nucleares ("nucK ATP ").
Los canales K ATP fueron identificados por primera vez en miocitos cardíacos por Akinori Noma en Japón. [3] Frances Ashcroft de la Universidad de Oxford encontró actividad del canal KATP regulado por glucosa en células beta pancreáticas . [4] El cierre de los canales K ATP conduce a un aumento de la secreción de insulina en las células beta y reduce la secreción de glucagón en las células alfa. [5]
SarcK ATP está compuesto por ocho subunidades proteicas ( octámero ). Cuatro de ellos son miembros de la familia de canales de iones de potasio rectificadores internos K ir 6.x (ya sea K ir 6.1 o K ir 6.2 ), mientras que los otros cuatro son receptores de sulfonilurea ( SUR1 , SUR2A y SUR2B ). [6] Las subunidades Kir tienen dos tramos transmembrana y forman el poro del canal. Las subunidades SUR tienen tres dominios transmembrana adicionales y contienen dos dominios de unión a nucleótidos en el lado citoplasmático. [7] Estos permiten la regulación mediada por nucleótidos del canal de potasio y son fundamentales en su función como sensor del estado metabólico. Estas subunidades SUR también son sensibles a las sulfonilureas, al MgATP (la sal magnésica del ATP) y a algunos otros abridores de canales farmacológicos. Si bien todo el sarcK ATP está formado por ocho subunidades en esta proporción de 4:4, su composición precisa varía según el tipo de tejido. [8]
MitoK ATP se identificó por primera vez en 1991 mediante registros de un solo canal de la membrana mitocondrial interna. [9] La estructura molecular del ATP mitoK se comprende con menos claridad que la del ATP sarcK . Algunos informes indican que el ATP mitoK cardíaco consta de las subunidades K ir 6.1 y K ir 6.2, pero ni SUR1 ni SUR2. [10] [11] Más recientemente, se descubrió que ciertos complejos multiproteicos que contienen succinato deshidrogenasa pueden proporcionar una actividad similar a la de los canales KATP . [12]
La presencia de nucK ATP se confirmó mediante el descubrimiento de que parches aislados de membrana nuclear poseen propiedades, tanto cinéticas como farmacológicas, similares a los canales de K ATP de la membrana plasmática . [13]
Se han identificado cuatro genes como miembros de la familia de genes KATP . Los genes sur1 y kir6.2 están ubicados en chr11p15.1, mientras que los genes kir6.1 y sur2 residen en chr12p12.1. Los genes kir6.1 y kir6.2 codifican las subunidades formadoras de poros del canal K ATP , mientras que las subunidades SUR están codificadas por el gen sur1 (SUR1) o el corte y empalme selectivo del gen sur2 (SUR2A y SUR2B). [14]
Los cambios en la transcripción de estos genes y, por tanto, en la producción de canales KATP , están directamente relacionados con cambios en el entorno metabólico. Los niveles altos de glucosa , por ejemplo, inducen una disminución significativa en el nivel de ARNm de kir6.2 , un efecto que puede revertirse con una menor concentración de glucosa. [15] De manera similar, 60 minutos de isquemia seguidos de 24 a 72 horas de reperfusión conducen a un aumento en la transcripción de kir6.2 en los miocitos de rata del ventrículo izquierdo. [dieciséis]
Se ha propuesto un mecanismo para la reacción de K ATP de la célula a la hipoxia y la isquemia. [17] Los niveles bajos de oxígeno intracelular disminuyen la tasa de metabolismo al ralentizar el ciclo del TCA en las mitocondrias. Al no poder transferir electrones de manera eficiente, la relación NAD+ / NADH intracelular disminuye, activando la fosfotidilinositol-3- quinasa y las quinasas reguladas por señales extracelulares. Esto, a su vez, regula positivamente la transcripción de c-jun , creando una proteína que se une al promotor sur2 . [ cita necesaria ]
Una implicación significativa del vínculo entre el estrés oxidativo celular y el aumento de la producción de K ATP es que la función general de transporte de potasio es directamente proporcional a la concentración de membrana de estos canales. En casos de diabetes , los canales KATP no pueden funcionar correctamente y una marcada sensibilidad a la isquemia cardíaca leve y a la hipoxia resulta de la incapacidad de las células para adaptarse a condiciones oxidativas adversas. [18]
El grado en que compuestos particulares son capaces de regular la apertura del canal K ATP varía según el tipo de tejido y, más específicamente, según el sustrato metabólico primario de un tejido.
En las células beta pancreáticas , el ATP es la principal fuente metabólica y la relación ATP/ ADP determina la actividad del canal KATP . En condiciones de reposo, los canales K ATP que rectifican débilmente hacia adentro en las células beta pancreáticas se activan espontáneamente, lo que permite que los iones de potasio fluyan fuera de la célula y mantienen un potencial de membrana en reposo negativo (un poco más positivo que el potencial de inversión de K + ). [19] En presencia de un mayor metabolismo de la glucosa y, en consecuencia, mayores niveles relativos de ATP, los canales K ATP se cierran, lo que provoca que el potencial de membrana de la célula se despolarice , activando los canales de calcio dependientes de voltaje y promoviendo así la liberación dependiente de calcio. de insulina . [19] El cambio de un estado a otro ocurre rápida y sincrónicamente, debido a la multimerización del extremo C entre las moléculas próximas del canal K ATP . [20]
Los cardiomiocitos , por otro lado, obtienen la mayor parte de su energía de los ácidos grasos de cadena larga y sus equivalentes de acil- CoA . La isquemia cardíaca, al ralentizar la oxidación de los ácidos grasos, provoca una acumulación de acil-CoA e induce la apertura del canal K ATP mientras que los ácidos grasos libres estabilizan su conformación cerrada. Esta variación se demostró examinando ratones transgénicos , criados para tener canales de potasio insensibles al ATP. En el páncreas, estos canales siempre estuvieron abiertos, pero permanecieron cerrados en las células cardíacas. [21] [22]
Tras el inicio de una crisis de energía celular, la función mitocondrial tiende a disminuir. Esto se debe a la alternancia del potencial de membrana interna, al transporte iónico transmembrana desequilibrado y a una sobreproducción de radicales libres , entre otros factores. [8] En tal situación, los canales mitoK ATP se abren y cierran para regular tanto la concentración interna de Ca 2+ como el grado de inflamación de la membrana. Esto ayuda a restaurar el potencial de membrana adecuado, permitiendo una mayor salida de H + , que continúa proporcionando el gradiente de protones necesario para la síntesis de ATP mitocondrial. Sin la ayuda de los canales de potasio, el agotamiento del fosfato de alta energía superaría la velocidad a la que se podría crear ATP contra un gradiente electroquímico desfavorable . [23]
Los canales K ATP nucleares y sarcolemales también contribuyen a la resistencia y la recuperación del estrés metabólico. Para conservar energía, sarcK ATP se abre, reduciendo la duración del potencial de acción , mientras que los cambios de concentración de Ca 2+ mediados por nucK ATP dentro del núcleo favorecen la expresión de genes de proteínas protectoras. [8]
La isquemia cardíaca, aunque no siempre es inmediatamente letal, a menudo provoca una muerte retardada de los cardiomiocitos por necrosis , lo que provoca una lesión permanente en el músculo cardíaco. Un método, descrito por primera vez por Keith Reimer en 1986, implica someter el tejido afectado a períodos breves y no letales de isquemia (3 a 5 minutos) antes de la agresión isquémica mayor. Este procedimiento se conoce como precondicionamiento isquémico ("IPC") y deriva su eficacia, al menos en parte, de la estimulación del canal KATP . [ cita necesaria ]
Se requieren tanto sarcK ATP como mitoK ATP para que IPC tenga sus efectos máximos. El bloqueo selectivo de mitoK ATP con ácido 5-hidroxidecanoico ("5-HD") o MCC-134 [24] inhibe completamente la cardioprotección proporcionada por IPC, y se ha demostrado que la desactivación genética de los genes sarcK ATP [25] en ratones aumenta el nivel basal. nivel de lesión en comparación con los ratones de tipo salvaje. Se cree que esta protección básica es el resultado de la capacidad de sarcK ATP para prevenir la sobrecarga celular de Ca 2+ y la depresión del desarrollo de fuerza durante la contracción muscular, conservando así los escasos recursos energéticos. [26]
La ausencia de sarcK ATP , además de atenuar los beneficios de la IPC, perjudica significativamente la capacidad de los miocitos para distribuir adecuadamente Ca 2+ , disminuyendo la sensibilidad a las señales nerviosas simpáticas y predisponiendo al sujeto a arritmia y muerte súbita. [27] De manera similar, sarcK ATP regula el tono del músculo liso vascular y la eliminación de los genes kir6.2 o sur2 provoca vasoespasmo de la arteria coronaria y muerte. [28]
Tras una mayor exploración del papel de sarcK ATP en la regulación del ritmo cardíaco , se descubrió que las formas mutantes del canal, en particular las mutaciones en la subunidad SUR2, eran responsables de la miocardiopatía dilatada , especialmente después de isquemia/reperfusión. [29] Todavía no está claro si la apertura de los canales KATP tiene efectos completamente pro o antiarrítmicos. El aumento de la conductancia del potasio debería estabilizar el potencial de membrana durante las agresiones isquémicas, reduciendo la extensión del infarto y la actividad del marcapasos ectópico . Por otro lado, la apertura del canal de potasio acelera la repolarización del potencial de acción, posiblemente induciendo una reentrada arrítmica. [8]