stringtranslate.com

Canal de sodio

C es el canal de sodio

Los canales de sodio son proteínas integrales de membrana que forman canales iónicos , conduciendo iones de sodio (Na + ) a través de la membrana de una célula . [1] [2] Pertenecen a la superfamilia de canales de cationes .

Clasificación

Se clasifican en 2 tipos:

Función

En las células excitables, como las neuronas , los miocitos y ciertos tipos de glía , los canales de sodio son responsables de la fase ascendente de los potenciales de acción . Estos canales pasan por tres estados diferentes llamados estados de reposo, activo e inactivo. Aunque los estados de reposo e inactivo no permitirían que los iones fluyeran a través de los canales, existe una diferencia con respecto a su conformación estructural.

Selectividad

Los canales de sodio son altamente selectivos para el transporte de iones a través de las membranas celulares. La alta selectividad con respecto al ion sodio se logra de muchas maneras diferentes. Todas implican la encapsulación del ion sodio en una cavidad de tamaño específico dentro de una molécula más grande. [3]

Canales de sodio dependientes de voltaje

Estructura

Diagrama de una subunidad α de un canal de sodio sensible al voltaje. G – glicosilación , P – fosforilación , S – selectividad iónica, I – inactivación. Las cargas positivas (+) en S4 son importantes para la detección de voltaje transmembrana. [4]

Los canales de sodio constan de grandes subunidades alfa que se asocian con proteínas accesorias, como las subunidades beta. Una subunidad alfa forma el núcleo del canal y es funcional por sí sola. Cuando una célula expresa la proteína de la subunidad alfa, es capaz de formar un poro en la membrana celular que conduce Na + de una manera dependiente del voltaje, incluso si no se expresan las subunidades beta u otras proteínas moduladoras conocidas. Cuando las proteínas accesorias se ensamblan con las subunidades α, el complejo resultante puede mostrar una dependencia del voltaje y una localización celular alteradas.

La subunidad alfa consta de cuatro dominios de repetición, etiquetados del I al IV, cada uno de los cuales contiene seis segmentos que atraviesan la membrana, etiquetados del S1 al S6. El segmento S4 altamente conservado actúa como sensor de voltaje del canal. La sensibilidad al voltaje de este canal se debe a los aminoácidos positivos ubicados en cada tercera posición. [5] Cuando se estimula por un cambio en el voltaje transmembrana , este segmento se mueve hacia el lado extracelular de la membrana celular, lo que permite que el canal se vuelva permeable a los iones. Los iones se conducen a través de la cavidad del poro central, que consta de dos regiones principales. La porción más externa (es decir, más extracelular) del poro está formada por los "bucles P" (la región entre S5 y S6) de los cuatro dominios. Esta región es la parte más estrecha del poro y es responsable de su selectividad iónica. La porción interna (es decir, más citoplasmática) del poro es la compuerta del poro y está formada por los segmentos S5 y S6 combinados de los cuatro dominios. El dominio de los poros también presenta túneles laterales o fenestraciones que corren perpendiculares al eje de los poros. Se propone que estas fenestraciones que conectan la cavidad central con la membrana son importantes para la accesibilidad de los fármacos. [6] [7] [8]

En los canales de sodio de los mamíferos, la región que une los dominios III y IV también es importante para la función del canal. Este enlace DIII-IV es responsable de bloquear la compuerta del poro después de la apertura del canal, inactivándolo. [9]

Puerta de acceso

Los canales de Na + dependientes del voltaje tienen tres estados conformacionales principales: cerrado, abierto e inactivado. Las transiciones hacia adelante/atrás entre estos estados se denominan activación/desactivación (entre abierto y cerrado, respectivamente), inactivación/reactivación (entre inactivado y abierto, respectivamente) y recuperación de la inactivación/inactivación en estado cerrado (entre inactivado y cerrado, respectivamente). Los estados cerrado e inactivado son impermeables a los iones.

Antes de que se produzca un potencial de acción, la membrana axonal se encuentra en su potencial de reposo normal , aproximadamente −70 mV en la mayoría de las neuronas humanas, y los canales de Na + están en su estado desactivado, bloqueados en el lado extracelular por sus compuertas de activación . En respuesta a un aumento del potencial de membrana a aproximadamente −55 mV (en este caso, causado por un potencial de acción), las compuertas de activación se abren, permitiendo que los iones de Na + cargados positivamente fluyan hacia la neurona a través de los canales, y haciendo que el voltaje a través de la membrana neuronal aumente a +30 mV en las neuronas humanas. Debido a que el voltaje a través de la membrana es inicialmente negativo, a medida que su voltaje aumenta hasta y más allá de cero (desde −70 mV en reposo hasta un máximo de +30 mV), se dice que se despolariza. Este aumento de voltaje constituye la fase ascendente de un potencial de acción.

En el pico del potencial de acción, cuando ha entrado suficiente Na + en la neurona y el potencial de la membrana se ha vuelto lo suficientemente alto, los canales de Na + se inactivan cerrando sus compuertas de inactivación . La compuerta de inactivación puede considerarse como un "tapón" atado a los dominios III y IV de la subunidad alfa intracelular del canal. El cierre de la compuerta de inactivación hace que el flujo de Na + a través del canal se detenga, lo que a su vez hace que el potencial de membrana deje de aumentar. El cierre de la compuerta de inactivación crea un período refractario dentro de cada canal de Na + individual . Este período refractario elimina la posibilidad de que un potencial de acción se mueva en la dirección opuesta de regreso al soma. Con su compuerta de inactivación cerrada, se dice que el canal está inactivado. Cuando el canal de Na + ya no contribuye al potencial de membrana, el potencial disminuye de nuevo a su potencial de reposo a medida que la neurona se repolariza y posteriormente se hiperpolariza, y esto constituye la fase de caída de un potencial de acción. Por lo tanto, el período refractario de cada canal es vital para propagar el potencial de acción unidireccionalmente a lo largo de un axón para una comunicación adecuada entre neuronas.

Cuando el voltaje de la membrana se vuelve lo suficientemente bajo, la compuerta de inactivación se vuelve a abrir y la compuerta de activación se cierra en un proceso llamado desinactivación . Con la compuerta de activación cerrada y la compuerta de inactivación abierta, el canal de Na + vuelve a estar en su estado desactivado y está listo para participar en otro potencial de acción.

Cuando un canal iónico no se inactiva por sí mismo, se dice que es persistentemente (o tónicamente) activo. Algunos tipos de canales iónicos son naturalmente persistentemente activos. Sin embargo, las mutaciones genéticas que causan una actividad persistente en otros canales pueden causar enfermedades al crear una actividad excesiva de ciertos tipos de neuronas. Las mutaciones que interfieren con la inactivación del canal de Na + pueden contribuir a enfermedades cardiovasculares o ataques epilépticos por corrientes de ventana , que pueden hacer que las células musculares y/o nerviosas se sobreexciten.

Modelado del comportamiento de las puertas

El comportamiento temporal de los canales de Na + se puede modelar mediante un esquema markoviano o mediante el formalismo de tipo Hodgkin-Huxley . En el primer esquema, cada canal ocupa un estado distinto con ecuaciones diferenciales que describen las transiciones entre estados; en el segundo, los canales se tratan como una población que se ve afectada por tres variables de activación independientes. Cada una de estas variables puede alcanzar un valor entre 1 (totalmente permeable a los iones) y 0 (totalmente no permeable), y el producto de estas variables da como resultado el porcentaje de canales conductores. Se puede demostrar que el modelo de Hodgkin-Huxley es equivalente a un modelo markoviano. [ se necesita más explicación ]

Impermeabilidad a otros iones

El poro de los canales de sodio contiene un filtro de selectividad hecho de residuos de aminoácidos con carga negativa , que atraen el ion Na + positivo y mantienen fuera a los iones con carga negativa como el cloruro . Los cationes fluyen hacia una parte más estrecha del poro que tiene un ancho de 0,3 por 0,5 nm , que es lo suficientemente grande como para permitir que pase un solo ion Na + con una molécula de agua asociada. El ion K + más grande no puede pasar por esta área. Los iones de diferentes tamaños tampoco pueden interactuar tan bien con los residuos de ácido glutámico con carga negativa que recubren el poro. [ cita requerida ]

Diversidad

Los canales de sodio dependientes de voltaje normalmente constan de una subunidad alfa que forma el poro de conducción de iones y una o dos subunidades beta que tienen varias funciones, incluida la modulación de la activación del canal. [10] La expresión de la subunidad alfa por sí sola es suficiente para producir un canal funcional.

Subunidades alfa

Figura 1. Probable relación evolutiva de los nueve canales de sodio humanos conocidos. [ dudoso – discutir ]

La familia de canales de sodio tiene 9 miembros conocidos, con una identidad de aminoácidos >50% en los segmentos transmembrana y en las regiones de bucle extracelular. Actualmente se utiliza una nomenclatura estandarizada para los canales de sodio, que es mantenida por la IUPHAR . [11]

Las proteínas de estos canales se denominan Na v 1.1 a Na v 1.9. Los nombres de los genes se conocen como SCN1A a SCN5A, luego SCN8A a SCN11A. [11] El "décimo miembro", Na x , no actúa de manera dependiente del voltaje. Tiene una estructura general vagamente similar. No se sabe mucho sobre su función real, aparte de que también se asocia con subunidades beta. [12]

La probable relación evolutiva entre estos canales, basada en la similitud de sus secuencias de aminoácidos, se muestra en la figura 1. Los canales de sodio individuales se distinguen no sólo por diferencias en su secuencia, sino también por su cinética y perfiles de expresión. Algunos de estos datos se resumen en la tabla 1, a continuación.

Subunidades beta

Las subunidades beta del canal de sodio son glucoproteínas transmembrana de tipo 1 con un extremo N extracelular y un extremo C citoplasmático. Como miembros de la superfamilia de las Ig, las subunidades beta contienen un bucle de Ig prototípico de la serie V en su dominio extracelular. No comparten ninguna homología con sus contrapartes de los canales de calcio y potasio. [21] En cambio, son homólogas a las moléculas de adhesión celular neuronal (CAM) y a la gran familia de CAM L1. Hay cuatro betas distintas nombradas en orden de descubrimiento: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (tabla 2). Beta 1 y beta 3 interactúan con la subunidad alfa de forma no covalente, mientras que beta 2 y beta 4 se asocian con alfa a través de un enlace disulfuro. [22] Es más probable que los canales de sodio permanezcan abiertos en el potencial de membrana subumbral cuando interactúan con toxinas beta, lo que a su vez induce una sensación inmediata de dolor. [23]

Papel de las subunidades beta como moléculas de adhesión celular

Además de regular la activación de los canales, las subunidades beta de los canales de sodio también modulan la expresión de los canales y forman enlaces con el citoesqueleto intracelular a través de la anquirina y la espectrina . [10] [24] [25] Los canales de sodio activados por voltaje también se ensamblan con una variedad de otras proteínas, como las proteínas FHF (factor homólogo del factor de crecimiento de fibroblastos), calmodulina, citoesqueleto o quinasas reguladoras, [26] [10] [27] [28] [29] que forman un complejo con los canales de sodio, influyendo en su expresión y/o función. Varias subunidades beta interactúan con una o más moléculas de la matriz extracelular (ECM). La contactina, también conocida como F3 o F11, se asocia con beta 1 como se muestra a través de co-inmunoprecipitación. [30] Las repeticiones similares a fibronectina (similares a FN) de tenascina -C y tenascina -R se unen con beta 2 en contraste con las repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (similares a EGF) que repelen beta 2. [31] Una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM) 10 elimina el ectodominio de beta 2 , posiblemente induciendo el crecimiento de neuritas. [32] Beta 3 y beta 1 se unen a la neurofascina en los nodos de Ranvier en neuronas en desarrollo. [33]

Canales de sodio regulados por ligando

Los canales de sodio controlados por ligando se activan mediante la unión de un ligando en lugar de mediante un cambio en el potencial de membrana.

Se encuentran, por ejemplo, en la unión neuromuscular como receptores nicotínicos , donde los ligandos son moléculas de acetilcolina . La mayoría de los canales de este tipo son permeables al potasio en cierta medida, así como al sodio.

Papel en el potencial de acción

Los canales de sodio dependientes del voltaje desempeñan un papel importante en los potenciales de acción . Si se abren suficientes canales cuando hay un cambio en el potencial de membrana de la célula , una pequeña pero significativa cantidad de iones Na + se moverán hacia la célula a favor de su gradiente electroquímico , despolarizando aún más la célula. Por lo tanto, cuantos más canales de Na + se localicen en una región de la membrana de una célula, más rápido se propagará el potencial de acción y más excitable será esa área de la célula. Este es un ejemplo de un bucle de retroalimentación positiva . La capacidad de estos canales de asumir un estado cerrado-inactivado causa el período refractario y es fundamental para la propagación de potenciales de acción a lo largo de un axón .

Los canales de Na + se abren y se cierran más rápidamente que los canales de K + , lo que produce una entrada de carga positiva (Na + ) hacia el comienzo del potencial de acción y un eflujo (K + ) hacia el final.

Por otra parte, los canales de sodio regulados por ligandos son los que generan el cambio en el potencial de membrana en primer lugar, en respuesta a la unión de un ligando a la misma. Los canales de sodio de fugas contribuyen además a la regulación del potencial de acción modulando el potencial de reposo (y, a su vez, la excitabilidad) de una célula. [35]

Modulación farmacológica

Bloqueadores

Activadores

Las siguientes sustancias producidas naturalmente activan (abren) de forma persistente los canales de sodio:

Modificadores de puerta

Las siguientes toxinas modifican la activación de los canales de sodio:

Canal de fuga de sodio (NALCN)

Los canales de fuga de sodio no muestran voltaje ni activación de ligandos. En cambio, siempre están abiertos o "perdiendo" una pequeña corriente de fondo para regular el potencial de membrana en reposo de una neurona. [35] En la mayoría de los animales, un solo gen codifica la proteína NALCN (canal de fuga de sodio, no selectivo). [38]

Diferencias estructurales y funcionales

A pesar de seguir la misma estructura básica que otros canales de sodio, el NALCN no es sensible a los cambios de voltaje. El dominio transmembrana S4 sensible al voltaje del NALCN tiene menos aminoácidos con carga positiva (13 en lugar de los 21 de un canal dependiente del voltaje), lo que posiblemente explique su insensibilidad al voltaje. [35] El NALCN también es mucho menos selectivo para los iones Na + y es permeable a los iones Ca2 + y K + . El motivo de aminoácidos EEKE en el dominio de filtro de poros del NALCN es similar tanto al motivo EEEE del canal de calcio dependiente del voltaje como al motivo DEKA del canal de sodio dependiente del voltaje, lo que posiblemente explique su falta de selectividad. [38]

Vías reguladoras y sustancias químicas que afectan la función del NALCN.

Muchos bloqueadores de los canales de sodio comunes, incluida la tetrodotoxina , no bloquean la NALCN . La NALCN se bloquea de forma no específica tanto por Gd3 + como por verapamilo . [39] Tanto la sustancia P como la neurotensina activan las quinasas de la familia Src a través de sus respectivos GPCR (independientemente de las proteínas G acopladas ) que, a su vez, aumentan la permeabilidad de la NALCN a través de la activación de UNC80. [40] La acetilcolina también puede aumentar la actividad de la NALCN a través de los receptores muscarínicos de acetilcolina M3 . [41] Los niveles más altos de Ca2 + extracelular disminuyen la permeabilidad de la NALCN al activar el CaSR, que inhibe el UNC80. [42]

Complejo proteico

El NALCN forma complejos con las proteínas UNC79, UNC80 y FAM155A. [43] [44] [45] El UNC79 parece estar vinculado a la estabilidad de la membrana del NALCN y al enlace con el UNC 80. [44] El UNC80 media la modulación química del NALCN a través de múltiples vías. [35] [42] [41] [40] El FAM155A ayuda al plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico, al transporte de chaperonas al axón y contribuye a la estabilidad de la membrana. [45]

Función biológica

El potencial de membrana en reposo de una neurona suele ser de -60 mV a -80 mV, impulsado principalmente por el potencial K + a -90 mV. La despolarización del potencial K + se debe principalmente a una pequeña corriente de fuga de Na + . Alrededor del 70% de esta corriente pasa por NALCN. [39] El aumento de la permeabilidad de NALCN reduce el potencial de membrana en reposo, acercándolo al desencadenante de un potencial de acción (-55 mV), lo que aumenta la excitabilidad de una neurona.

Papel en la patología

Las mutaciones en NALCN provocan graves alteraciones del ritmo respiratorio en ratones [39] y una alteración de la locomoción circadiana en moscas. [46] Las mutaciones en NALCN también se han relacionado con múltiples trastornos graves del desarrollo [47] y distonía cervical. [48] La esquizofrenia y el trastorno bipolar también están relacionados con mutaciones en NALCN. [49]

Modulación del pH

Los cambios en el pH de la sangre y los tejidos acompañan a condiciones fisiológicas y patofisiológicas como el ejercicio, la isquemia cardíaca, el accidente cerebrovascular isquémico y la ingestión de cocaína. Se sabe que estas condiciones desencadenan los síntomas de enfermedades eléctricas en pacientes portadores de mutaciones del canal de sodio. Los protones causan un conjunto diverso de cambios en la activación del canal de sodio, que generalmente conducen a disminuciones en la amplitud de la corriente de sodio transitoria y aumentos en la fracción de canales no inactivadores que pasan corrientes persistentes. Estos efectos son compartidos con mutantes causantes de enfermedades en el tejido neuronal, muscular esquelético y cardíaco y pueden verse agravados en mutantes que imparten una mayor sensibilidad a los protones de los canales de sodio, lo que sugiere un papel de los protones en el desencadenamiento de los síntomas agudos de la enfermedad eléctrica. [50]

Mecanismos moleculares del bloqueo de protones

Los datos de un solo canal de los cardiomiocitos han demostrado que los protones pueden disminuir la conductancia de los canales de sodio individuales. [51] El filtro de selectividad del canal de sodio está compuesto por un solo residuo en cada uno de los cuatro bucles de poro de los cuatro dominios funcionales. Estos cuatro residuos se conocen como el motivo DEKA. [52] La tasa de permeación del sodio a través del canal de sodio está determinada por cuatro residuos de carboxilato, el motivo EEDD, que forman el anillo cargado externo. [52] La protonación de estos carboxilatos es uno de los principales impulsores del bloqueo de protones en los canales de sodio, aunque hay otros residuos que también contribuyen a la sensibilidad al pH. [53] Uno de estos residuos es C373 en el canal de sodio cardíaco , lo que lo convierte en el canal de sodio más sensible al pH entre los canales de sodio que se han estudiado hasta la fecha. [54]

Modulación del pH de la activación del canal de sodio

Como el canal de sodio cardíaco es el canal de sodio más sensible al pH, la mayor parte de lo que se conoce se basa en este canal. Se ha demostrado que la reducción del pH extracelular despolariza la dependencia del voltaje de la activación e inactivación a potenciales más positivos. Esto indica que durante las actividades que disminuyen el pH de la sangre, como el ejercicio, la probabilidad de que los canales se activen e inactiven es mayor que los potenciales de membrana más positivos, lo que puede conducir a posibles efectos adversos. [55] Los canales de sodio expresados ​​en las fibras musculares esqueléticas han evolucionado hasta convertirse en canales relativamente insensibles al pH. Se ha sugerido que esto es un mecanismo de protección contra la posible sobreexcitabilidad o subexcitabilidad en los músculos esqueléticos, ya que los niveles de pH de la sangre son muy susceptibles a los cambios durante el movimiento. [56] [57] Recientemente, se ha demostrado que una mutación de síndrome mixto que causa parálisis periódica y miotonía en el canal de sodio esquelético imparte sensibilidad al pH en este canal, lo que hace que la activación de este canal sea similar a la del subtipo cardíaco. [58]

Modulación del pH en los subtipos estudiados hasta el momento

Los efectos de la protonación se han caracterizado en Na v 1.1–Na v 1.5. Entre estos canales, Na v 1.1–Na v 1.3 y Na v 1.5 muestran una activación dependiente del voltaje despolarizada, mientras que la activación en Na v 1.4 permanece insensible a la acidosis. La dependencia del voltaje de la inactivación rápida en estado estacionario no cambia en Na v 1.1–Na v 1.4, pero la inactivación rápida en estado estacionario en Na v 1.5 está despolarizada. Por lo tanto, entre los canales de sodio que se han estudiado hasta ahora, Na v 1.4 es el subtipo menos sensible a los protones y Na v 1.5 es el más sensible a los protones. [59]

Véase también

Referencias

  1. ^ Jessell TM, Kandel ER , Schwartz JH (2000). Principios de la neurociencia (4.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. pp. 154–69. ISBN 978-0-8385-7701-1.{{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  2. ^ Bertil Hillel (2001). Canales iónicos de membranas excitables (3.ª ed.). Sunderland, Mass.: Sinauer. pp. 73–7. ISBN 978-0-87893-321-1.
  3. ^ Lim C, Dudev T (2016). "Capítulo 10. Selectividad de potasio frente a sodio en filtros de selectividad de canal iónico monovalente". En Astrid S, Helmut S, Roland KO S (eds.). Los iones de metales alcalinos: su papel en la vida . Iones metálicos en las ciencias de la vida. Vol. 16. Springer. págs. 325–347. doi :10.1007/978-3-319-21756-7_9. ISBN 978-3-319-21755-0. Número de identificación personal  26860305.
  4. ^ Yu FH, Catterall WA (2003). "Descripción general de la familia de canales de sodio dependientes de voltaje". Genome Biology . 4 (3): 207. doi : 10.1186/gb-2003-4-3-207 . PMC 153452 . PMID  12620097. 
  5. ^ Nicholls, Martin, Fuchs, Brown, Diamond, Weisblat. (2012) "De la neurona al cerebro", 5.ª ed., pág. 86
  6. ^ Hille, B. (1977) Anestésicos locales: vías hidrofílicas e hidrofóbicas para la reacción fármaco-receptor. The Journal of General Physiology, 69, 497-515. http://dx.doi.org/10.1085/jgp.69.4.497
  7. ^ Gamal El-Din, Tamer M., et al. "Las fenestraciones controlan el bloqueo en estado de reposo de un canal de sodio dependiente de voltaje". Actas de la Academia Nacional de Ciencias 115.51 (2018): 13111-13116. https://doi.org/10.1073/pnas.1814928115
  8. ^ Tao, Elaine y Ben Corry. "Caracterización del tamaño de la fenestración en subtipos de canales de sodio y su accesibilidad a los inhibidores". Biophysical Journal 121.2 (2022): 193-206. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2021.12.025
  9. ^ Yan, Zhen, et al. "Estructura del complejo Nav1. 4-β1 de la anguila eléctrica". Cell 170.3 (2017): 470-482. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.06.039
  10. ^ abc Isom LL (febrero de 2001). "Subunidades beta del canal de sodio: cualquier cosa menos auxiliares". The Neuroscientist . 7 (1): 42–54. doi :10.1177/107385840100700108. PMID  11486343. S2CID  86422657.
  11. ^ ab Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLVII. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de sodio dependientes de voltaje". Pharmacological Reviews . 57 (4): 397–409. doi :10.1124/pr.57.4.4. PMID  16382098. S2CID  7332624.
  12. ^ Noland, Cameron L.; Chua, Han Chow; Kschonsak, Marc; Heusser, Stephanie Andrea; Braun, Nina; Chang, Timothy; Tam, Christine; Tang, Jia; Arthur, Christopher P.; Ciferri, Claudio; Pless, Stephan Alexander; Payandeh, Jian (17 de marzo de 2022). "El desbloqueo guiado por la estructura de NaX revela un canal catiónico sensible a la tetrodotoxina no selectivo". Nature Communications . 13 (1): 1416. doi :10.1038/s41467-022-28984-4. PMC 8931054 . PMID  35301303. 
  13. ^ Lossin C. "Base de datos de SCN1A". Archivado desde el original el 21 de julio de 2011. Consultado el 30 de octubre de 2009. Compilación de variaciones genéticas en el gen SCN1A que alteran la expresión o función de Nav1.1
  14. ^ abcd Bennett DL, Clark AJ, Huang J, Waxman SG, Dib-Hajj SD (abril de 2019). "El papel de los canales de sodio dependientes del voltaje en la señalización del dolor". Physiological Reviews . 99 (2): 1079–1151. doi : 10.1152/physrev.00052.2017 . PMID  30672368.
  15. ^ Smith RS, Kenny CJ, Ganesh V, Jang A, Borges-Monroy R, Partlow JN, et al. (septiembre de 2018). "V1.3) Regulación del plegamiento cortical cerebral humano y desarrollo motor oral". Neuron . 99 (5): 905–913.e7. doi : 10.1016/j.neuron.2018.07.052 . PMC 6226006 . PMID  30146301. 
  16. ^ Chockalingam P, Wilde A (septiembre de 2012). "El canal de sodio cardíaco multifacético y sus implicaciones clínicas". Heart . 98 (17): 1318–24. doi :10.1136/heartjnl-2012-301784. PMID  22875823. S2CID  44433455.
  17. ^ Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, Enders FT, Ek WE, Schmidt PT, Dlugosz A, Lindberg G, Karling P, Ohlsson B, Gazouli M, Nardone G, Cuomo R, Usai-Satta P, Galeazzi F, Neri M, Portincasa P, Bellini M, Barbara G, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ, D'Amato M, Ackerman MJ, Farrugia G (junio de 2014). "Pérdida de función del canal de sodio dependiente de voltaje NaV1.5 (canalopatías) en pacientes con síndrome del intestino irritable". Gastroenterología . 146 (7): 1659–1668. doi :10.1053/j.gastro.2014.02.054. PMC 4096335 . Número de modelo:  PMID24613995. 
  18. ^ Butler KM, da Silva C, Shafir Y, Weisfeld-Adams JD, Alexander JJ, Hegde M, Escayg A (enero de 2017). "Mutaciones de novo y heredadas de la epilepsia SCN8A detectadas mediante análisis de panel genético". Epilepsy Research . 129 : 17–25. doi :10.1016/j.eplepsyres.2016.11.002. PMC 5321682 . PMID  27875746. 
  19. ^ Meisler MH, Kearney JA (agosto de 2005). "Mutaciones del canal de sodio en la epilepsia y otros trastornos neurológicos". The Journal of Clinical Investigation . 115 (8): 2010–7. doi :10.1172/JCI25466. PMC 1180547 . PMID  16075041. 
  20. ^ Vargas-Alarcon G, Alvarez-Leon E, Fragoso JM, Vargas A, Martinez A, Vallejo M, Martinez-Lavin M (febrero de 2012). "Un polimorfismo del canal de sodio de los ganglios de la raíz dorsal codificado por el gen SCN9A asociado con fibromialgia grave". BMC Musculoskeletal Disorders . 13 : 23. doi : 10.1186/1471-2474-13-23 . PMC 3310736 . PMID  22348792. 
  21. ^ Catterall WA (abril de 2000). "De las corrientes iónicas a los mecanismos moleculares: la estructura y función de los canales de sodio dependientes del voltaje". Neuron . 26 (1): 13–25. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81133-2 . ​​PMID  10798388. S2CID  17928749.
  22. ^ Isom LL, De Jongh KS, Patton DE, Reber BF, Offord J, Charbonneau H, Walsh K, Goldin AL, Catterall WA (mayo de 1992). "Estructura primaria y expresión funcional de la subunidad beta 1 del canal de sodio del cerebro de rata". Science . 256 (5058): 839–42. Bibcode :1992Sci...256..839I. doi :10.1126/science.1375395. PMID  1375395.
  23. ^ "Blackboard Server Unavailable" (PDF) . blackboard.jhu.edu . Consultado el 16 de julio de 2020 .
  24. ^ Malhotra JD, Kazen-Gillespie K, Hortsch M, Isom LL (abril de 2000). "Las subunidades beta del canal de sodio median la adhesión celular homofílica y reclutan anquirina a los puntos de contacto célula-célula". The Journal of Biological Chemistry . 275 (15): 11383–8. doi : 10.1074/jbc.275.15.11383 . PMID  10753953.
  25. ^ Malhotra JD, Koopmann MC, Kazen-Gillespie KA, Fettman N, Hortsch M, Isom LL (julio de 2002). "Requisitos estructurales para la interacción de las subunidades beta 1 del canal de sodio con anquirina". The Journal of Biological Chemistry . 277 (29): 26681–8. doi : 10.1074/jbc.M202354200 . PMID  11997395.
  26. ^ Cantrell AR, Catterall WA (junio de 2001). "Neuromodulación de los canales de Na+: una forma inesperada de plasticidad celular". Nature Reviews. Neuroscience . 2 (6): 397–407. doi :10.1038/35077553. PMID  11389473. S2CID  22885909.
  27. ^ Shah BS, Rush AM, Liu S, Tyrrell L, Black JA, Dib-Hajj SD, Waxman SG (agosto de 2004). "La contactina se asocia con el canal de sodio Nav1.3 en tejidos nativos y aumenta la densidad del canal en la superficie celular". The Journal of Neuroscience . 24 (33): 7387–99. doi :10.1523/JNEUROSCI.0322-04.2004. PMC 6729770 . PMID  15317864. 
  28. ^ Wittmack EK, Rush AM, Craner MJ, Goldfarb M, Waxman SG, Dib-Hajj SD (julio de 2004). "Factor de crecimiento de fibroblastos, factor homólogo 2B: asociación con Nav1.6 y colocalización selectiva en los nodos de Ranvier de los axones de la raíz dorsal". The Journal of Neuroscience . 24 (30): 6765–75. doi :10.1523/JNEUROSCI.1628-04.2004. PMC 6729706 . PMID  15282281. 
  29. ^ Rush AM, Wittmack EK, Tyrrell L, Black JA, Dib-Hajj SD, Waxman SG (mayo de 2006). "Modulación diferencial del canal de sodio Na(v)1.6 por dos miembros de la subfamilia del factor 2 homólogo del factor de crecimiento de fibroblastos". The European Journal of Neuroscience . 23 (10): 2551–62. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.04789.x. PMID  16817858. S2CID  21411801.
  30. ^ Kazarinova-Noyes K, Malhotra JD, McEwen DP, Mattei LN, Berglund EO, Ranscht B, Levinson SR, Schachner M, Shrager P, Isom LL, Xiao ZC (octubre de 2001). "La contactina se asocia con los canales de Na+ y aumenta su expresión funcional". The Journal of Neuroscience . 21 (19): 7517–25. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-19-07517.2001. PMC 6762905 . PMID  11567041. 
  31. ^ Srinivasan J, Schachner M, Catterall WA (diciembre de 1998). "Interacción de los canales de sodio dependientes del voltaje con las moléculas de la matriz extracelular tenascina-C y tenascina-R". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (26): 15753–7. Bibcode :1998PNAS...9515753S. doi : 10.1073/pnas.95.26.15753 . PMC 28116 . PMID  9861042. 
  32. ^ Kim DY, Ingano LA, Carey BW, Pettingell WH, Kovacs DM (junio de 2005). "La escisión mediada por presenilina/gamma-secretasa de la subunidad beta2 del canal de sodio dependiente de voltaje regula la adhesión y migración celular". The Journal of Biological Chemistry . 280 (24): 23251–61. doi : 10.1074/jbc.M412938200 . PMID  15833746.
  33. ^ Ratcliffe CF, Westenbroek RE, Curtis R, Catterall WA (julio de 2001). "Las subunidades beta1 y beta3 del canal de sodio se asocian con la neurofascina a través de su dominio extracelular similar a la inmunoglobulina". The Journal of Cell Biology . 154 (2): 427–34. doi :10.1083/jcb.200102086. PMC 2150779 . PMID  11470829. 
  34. ^ abc Antzelevitch C, Patocskai B (enero de 2016). "Síndrome de Brugada: aspectos clínicos, genéticos, moleculares, celulares e iónicos". Problemas actuales en cardiología . 41 (1): 7–57. doi :10.1016/j.cpcardiol.2015.06.002. PMC 4737702. PMID  26671757 . 
  35. ^ abcd Ren, Dejian (22 de diciembre de 2011). "Canales de fuga de sodio en la excitabilidad neuronal y los comportamientos rítmicos". Neuron . 72 (6): 899–911. doi :10.1016/j.neuron.2011.12.007. ISSN  1097-4199. PMC 3247702 . PMID  22196327. 
  36. ^ Grolleau F, Stankiewicz M, Birinyi-Strachan L, Wang XH, Nicholson GM, Pelhate M, Lapied B (febrero de 2001). "Análisis electrofisiológico de la acción neurotóxica de una toxina de araña de tela en embudo, delta-atracotoxina-HV1a, sobre los canales de Na+ dependientes del voltaje de los insectos". The Journal of Experimental Biology . 204 (Pt 4): 711–21. doi :10.1242/jeb.204.4.711. hdl : 10453/5728 . PMID  11171353.
  37. ^ Possani LD, Becerril B, Delepierre M, Tytgat J (septiembre de 1999). "Toxinas de escorpión específicas para los canales de Na+". Revista Europea de Bioquímica . 264 (2): 287–300. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00625.x . PMID  10491073.
  38. ^ ab Lee, Jung-Ha; Cribbs, Leanne L.; Perez-Reyes, Edward (26 de febrero de 1999). "Clonación de una nueva proteína de cuatro repeticiones relacionada con los canales de sodio y calcio dependientes del voltaje". FEBS Letters . 445 (2–3): 231–236. doi :10.1016/S0014-5793(99)00082-4. ISSN  0014-5793. PMID  10094463. S2CID  26183219.
  39. ^ abc Lu, Boxun; Su, Yanhua; Das, Sudipto; Liu, Jin; Xia, Jingsheng; Ren, Dejian (2007-04-20). "El canal neuronal NALCN contribuye a la permeabilidad al sodio en reposo y es necesario para el ritmo respiratorio normal". Cell . 129 (2): 371–383. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.041 . ISSN  0092-8674. PMID  17448995. S2CID  17165089.
  40. ^ ab Lu, Boxun; Su, Yanhua; Das, Sudipto; Wang, Haikun; Wang, Yan; Liu, Jin; Ren, Dejian (5 de febrero de 2009). "Los neurotransmisores peptídicos activan un complejo de canales de cationes de NALCN y UNC-80". Nature . 457 (7230): 741–744. Bibcode :2009Natur.457..741L. doi :10.1038/nature07579. ISSN  1476-4687. PMC 2810458 . PMID  19092807. 
  41. ^ ab Swayne, Leigh Anne; Mezghrani, Alexandre; Varrault, Annie; Chemin, Jean; Bertrand, Gyslaine; Dalle, Stephane; Bourinet, Emmanuel; Lory, Philippe; Miller, Richard J.; Nargeot, Joel; Monteil, Arnaud (3 de julio de 2009). "El canal iónico NALCN es activado por los receptores muscarínicos M3 en una línea de células beta pancreáticas". EMBO Reports . 10 (8): 873–880. doi :10.1038/embor.2009.125. ISSN  1469-3178. PMC 2710536 . PMID  19575010. 
  42. ^ ab Lu, Boxun; Zhang, Qi; Wang, Haikun; Wang, Yan; Nakayama, Manabu; Ren, Dejian (4 de noviembre de 2010). "El calcio extracelular controla la corriente de fondo y la excitabilidad neuronal a través de un complejo de canal catiónico UNC79-UNC80-NALCN". Neuron . 68 (3): 488–499. doi :10.1016/j.neuron.2010.09.014. ISSN  1097-4199. PMC 2987630 . PMID  21040849. 
  43. ^ Yeh, Edward; Ng, Sharon; Zhang, Mi; Bouhours, Magali; Wang, Ying; Wang, Min; Hung, Wesley; Aoyagi, Kyota; Melnik-Martinez, Katya; Li, Michelle; Liu, Fang; Schafer, William R.; Zhen, Mei (11 de marzo de 2008). "Un supuesto canal catiónico, NCA-1, y una nueva proteína, UNC-80, transmiten la actividad neuronal en C. elegans". PLOS Biology . 6 (3): e55. doi : 10.1371/journal.pbio.0060055 . ISSN  1545-7885. PMC 2265767 . PMID  18336069. 
  44. ^ ab Humphrey, John A.; Hamming, Kevin S.; Thacker, Colin M.; Scott, Robert L.; Sedensky, Margaret M.; Snutch, Terrance P.; Morgan, Phil G.; Nash, Howard A. (3 de abril de 2007). "Un supuesto canal catiónico y su nuevo regulador: conservación entre especies de los efectos sobre la anestesia general". Current Biology . 17 (7): 624–629. doi : 10.1016/j.cub.2007.02.037 . ISSN  0960-9822. PMID  17350263. S2CID  9395896.
  45. ^ ab Xie, Jiongfang; Ke, Meng; Xu, Lizhen; Lin, Shiyi; Huang, Jin; Zhang, Jiabei; Yang, Fan; Wu, Jianping; Yan, Zhen (17 de noviembre de 2020). "Estructura del canal de fuga de sodio humano NALCN en complejo con FAM155A". Nature Communications . 11 (1): 5831. Bibcode :2020NatCo..11.5831X. doi :10.1038/s41467-020-19667-z. ISSN  2041-1723. PMC 7672056 . PMID  33203861. 
  46. ^ Lear, Bridget C.; Lin, Jui-Ming; Keath, J. Russel; McGill, Jermaine J.; Raman, Indira M.; Allada, Ravi (2005-12-02). "El abdomen estrecho con canales iónicos es fundamental para la salida neuronal del marcapasos circadiano de Drosophila". Neuron . 48 (6): 965–976. doi : 10.1016/j.neuron.2005.10.030 . ISSN  0896-6273. PMID  16364900. S2CID  14910947.
  47. ^ Al-Sayed, Moeenaldeen D.; Al-Zaidan, Hamad; Albakheet, Albandary; Hakami, Hana; Kenana, Rosan; Al-Yafee, Yusra; Al-Dosary, Mazhor; Qari, Alya; Al-Sheddi, Tarfa; Al-Muheiza, Mahoma; Al-Qubbaj, Wafa; Lakmache, Yamina; Al-Hindi, hindi; Ghaziuddin, Mahoma; Colak, Dilek (3 de octubre de 2013). "Las mutaciones en NALCN provocan un síndrome autosómico recesivo con hipotonía grave, alteración del habla y retraso cognitivo". Revista Estadounidense de Genética Humana . 93 (4): 721–726. doi :10.1016/j.ajhg.2013.08.001. ISSN  1537-6605. Número de modelo : PMID 24075186  . 
  48. ^ Mok, Kin Y.; Schneider, Susanne A.; Trabzuni, Daniah; Stamelou, Maria; Edwards, Mark; Kasperaviciute, Dalia; Pickering-Brown, Stuart; Silverdale, Monty; Hardy, John; Bhatia, Kailash P. (1 de febrero de 2014). "Estudio de asociación de todo el genoma en distonía cervical demuestra una posible asociación con el canal de fuga de sodio". Trastornos del movimiento . 29 (2): 245–251. doi :10.1002/mds.25732. ISSN  1531-8257. PMC 4208301 . PMID  24227479. 
  49. ^ Wang, Ke-Sheng; Liu, Xue-Feng; Aragam, Nagesh (1 de diciembre de 2010). "Un metaanálisis de todo el genoma identifica nuevos loci asociados con la esquizofrenia y el trastorno bipolar". Schizophrenia Research . 124 (1): 192–199. doi :10.1016/j.schres.2010.09.002. ISSN  0920-9964. PMID  20889312. S2CID  21402201.
  50. ^ Peters CH, Ghovanloo MR, Gershome C, Ruben PC (febrero de 2018). "Modulación del pH de los canales de sodio dependientes del voltaje". Canales de sodio dependientes del voltaje: estructura, función y canalopatías . Manual de farmacología experimental. Vol. 246. págs. 147–160. doi :10.1007/164_2018_99. ISBN . 978-3-319-90283-8. Número de identificación personal  29460150.
  51. ^ Zhang JF, Siegelbaum SA (diciembre de 1991). "Efectos de los protones externos en los canales de sodio cardíacos individuales de los miocitos ventriculares de cobaya". The Journal of General Physiology . 98 (6): 1065–83. doi :10.1085/jgp.98.6.1065. PMC 2229074 . PMID  1664454. 
  52. ^ ab Sun YM, Favre I, Schild L, Moczydlowski E (diciembre de 1997). "Sobre la base estructural de la permeación selectiva por tamaño de cationes orgánicos a través del canal de sodio dependiente de voltaje. Efecto de las mutaciones de alanina en el locus DEKA sobre la selectividad, la inhibición por Ca2+ y H+, y el tamizado molecular". The Journal of General Physiology . 110 (6): 693–715. doi :10.1085/jgp.110.6.693. PMC 2229404 . PMID  9382897. 
  53. ^ Khan A, Romantseva L, Lam A, Lipkind G, Fozzard HA (agosto de 2002). "Función de los carboxilatos del anillo exterior del poro del canal de sodio del músculo esquelético de la rata en el bloqueo de protones". The Journal of Physiology . 543 (Pt 1): 71–84. doi :10.1113/jphysiol.2002.021014. PMC 2290475 . PMID  12181282. 
  54. ^ Vilin YY, Peters CH, Ruben PC (2012). "La acidosis modula de forma diferencial la inactivación de los canales na(v)1.2, na(v)1.4 y na(v)1.5". Frontiers in Pharmacology . 3 : 109. doi : 10.3389/fphar.2012.00109 . PMC 3372088 . PMID  22701426. 
  55. ^ Jones DK, Peters CH, Allard CR, Claydon TW, Ruben PC (febrero de 2013). "Sensores de protones en el dominio de poros del canal de sodio dependiente de voltaje cardíaco". The Journal of Biological Chemistry . 288 (7): 4782–91. doi : 10.1074/jbc.M112.434266 . PMC 3576083 . PMID  23283979. 
  56. ^ Khan A, Kyle JW, Hanck DA, Lipkind GM, Fozzard HA (octubre de 2006). "Interacción dependiente de isoformas de canales de sodio dependientes de voltaje con protones". The Journal of Physiology . 576 (Pt 2): 493–501. doi :10.1113/jphysiol.2006.115659. PMC 1890365 . PMID  16873405. 
  57. ^ Hermansen L, Osnes JB (marzo de 1972). "Ph de la sangre y del músculo después del ejercicio máximo en el hombre". Journal of Applied Physiology . 32 (3): 304–8. doi :10.1152/jappl.1972.32.3.304. PMID  5010039.
  58. ^ Ghovanloo MR, Abdelsayed M, Peters CH, Ruben PC (abril de 2018). "Un mutante mixto de parálisis periódica y miotonía, P1158S, imparte sensibilidad al pH en los canales de sodio dependientes del voltaje del músculo esquelético". Scientific Reports . 8 (1): 6304. Bibcode :2018NatSR...8.6304G. doi :10.1038/s41598-018-24719-y. PMC 5908869 . PMID  29674667. 
  59. ^ Ghovanloo MR, Peters CH, Ruben PC (octubre de 2018). "Efectos de la acidosis en los canales de sodio dependientes del voltaje neuronal: Nav1.1 y Nav1.3". Canales . 12 (1): 367–377. doi :10.1080/19336950.2018.1539611. PMC 6284583 . PMID  30362397. 

Enlaces externos