La lisencefalia ( /ˌlɪs.ɛnˈsɛf.əl.i / , que significa ' cerebro liso') [ 1] es un conjunto de trastornos cerebrales raros por los cuales la totalidad o partes de la superficie del cerebro parecen lisas. [ 2 ] Es causada por una migración neuronal defectuosa durante las semanas 12 a 24 de gestación que resulta en una falta de desarrollo de los pliegues ( circunvoluciones ) y surcos ( surcos ) cerebrales . [3] Es una forma de trastorno cefálico . Términos como agiria (sin circunvoluciones) y paquigiria (circunvoluciones anchas) se utilizan para describir la apariencia de la superficie del cerebro.
Los niños con lisencefalia suelen presentar retrasos significativos en el desarrollo, pero estos varían mucho de un niño a otro según el grado de malformación cerebral y el control de las convulsiones. La esperanza de vida puede verse reducida, generalmente debido a problemas respiratorios.
Los niños afectados presentan un deterioro psicomotor grave , retraso en el crecimiento , convulsiones y espasticidad muscular o hipotonía . [4] Otros síntomas del trastorno pueden incluir apariencia facial inusual, dificultad para tragar y anomalías en las manos, los dedos de las manos o de los pies .
Los síntomas de la lisencefalia se detectan mediante ecografía alrededor de las veintitrés semanas y requieren confirmación mediante una resonancia magnética prenatal . Se caracteriza por la ausencia o reducción de los surcos y circunvoluciones de la superficie cerebral y una corteza engrosada. [5]
Existen síntomas anatómicos que difieren entre los dos tipos principales de lisencefalia, la clásica (tipo I) y la en empedrado (tipo 2). En la lisencefalia clásica, la corteza se engrosa y se puede identificar por cuatro capas de corteza cerebral en lugar de seis. [5]
La lisencefalia en empedrado recibe su nombre por el aspecto de la superficie cortical, que parece un guijarro. Esta superficie cortical irregular se debe a una organogénesis incompleta que hace que no se distingan las capas de la corteza cerebral. La lisencefalia en empedrado muestra una reducción y anomalías en la materia gris de la corteza cerebral. [5]
Las causas de la lisencefalia pueden incluir infecciones virales del útero o del feto durante el primer trimestre, [6] o un suministro insuficiente de sangre al cerebro fetal al principio del embarazo. También hay una serie de causas genéticas de la lisencefalia, incluida la mutación del gen reelina (en el cromosoma 7 ), [7] así como otros genes en el cromosoma X y en el cromosoma 17. Por lo general, se ofrece asesoramiento genético si existe riesgo de lisencefalia, junto con pruebas genéticas .
El plegamiento de la corteza cerebral es importante para el desarrollo de la función cerebral general y de las capacidades cognitivas. [8] La migración neuronal es el proceso por el cual las neuronas migran a la posición final en el cerebro durante el desarrollo del sistema nervioso . [9] Este desarrollo del sistema nervioso ocurre entre las 12 y 16 semanas de gestación . [9] Las neuronas se crean en la zona ventricular . [8] Las neuronas luego se extienden a lo largo de la glía radial para alcanzar la zona cortical. Es la interrupción de la migración radial y tangencial lo que causa circunvoluciones reducidas o ausentes , lo que se conoce como lisencefalia. [10]
La falta de circunvoluciones que provoca una apariencia lisa de la corteza cerebral se debe a una migración neuronal anormal en las etapas de desarrollo del sistema nervioso. La causa de la lisencefalia se ha relacionado con factores tanto genéticos como no genéticos. [11] Se han identificado tres tipos principales de lisencefalia y, aunque todos los tipos presentan síntomas similares, la patogenia de cada tipo varía. [10]
Los genes asociados con la lisencefalia aún se están descubriendo; sin embargo, debido a los avances en genética, se están identificando genes individuales como la causa de la lisencefalia. [12] Se ha identificado que las mutaciones en LIS1 , DCX ( doublecortin ), ARX ( aristaless related homeobox ) y RELN causan lisencefalia. [13] Las infecciones virales también pueden causar lisencefalia. [14]
Las causas genéticas y virales conocidas se enumeran a continuación:
LIS1 (también conocido como PAFAH1B1 ) es el más estudiado. LIS1 se encuentra en el cromosoma 17p13.3. [10] LIS1 es fundamental en la regulación de la proteína motora dineína , que desempeña un papel importante en el movimiento de los núcleos neuronales a lo largo de los microtúbulos. [11] La mutación o deleción que afecta a LIS1 se asocia tanto al síndrome de lisencefalia aislada como al síndrome de Miller-Dieker . [15] Sin embargo, el síndrome de Miller-Dieker tiene deleciones adicionales de genes adyacentes en el cromosoma 17 que causan anomalías y defectos congénitos faciales y de otro tipo. [15] Esta mutación completa o deleción del cromosoma 17p13.3 conduce a una migración neuronal inadecuada debido a que LIS1 codifica una enzima que interactúa con la proteína de microtúbulos dineína. [11] La mutación o deleción de LIS1 no se hereda de un progenitor y, por lo tanto, es poco probable que vuelva a aparecer. [10]
Se ha informado de una familia china con un patrón de herencia autosómico dominante y una mutación en este gen. [16]
El gen DCX o doblecortina codifica la proteína doblecortina, que es similar a LIS1, ya que codifica una proteína asociada a los microtúbulos que está relacionada con la función y el transporte de los microtúbulos en los procesos neuronales en desarrollo. [12] La mutación DCX provoca la desorganización de las capas neocorticales en la corteza cerebral, lo que conduce a un plegamiento reducido. [17] El DCX se localiza en el cromosoma X y, por lo tanto, esta mutación puede heredarse, aunque aún puede aparecer de forma aleatoria. Como es una anomalía ligada al cromosoma X, los varones que heredan el gen tienen más probabilidades de verse gravemente afectados. Las mujeres que heredan la mutación DCX tienen una versión más leve del síndrome. [11]
El gen ARX codifica los genes homeobox relacionados con aristaless que están activos en el desarrollo embrionario temprano para controlar la formación de muchos tejidos y estructuras. ARX está involucrado en el desarrollo del prosencéfalo embrionario, la migración y comunicación de neuronas, así como la migración y proliferación de interneuronas. [13] Como ARX se expresa en las eminencias ganglionares y la zona ventricular neocortical, puede afectar tanto la migración radial como la tangencial. Al igual que DCX , ARX es un gen ligado al cromosoma X y está vinculado con otros síntomas como la ausencia de partes del cerebro, genitales anormales y epilepsia grave. [13]
La reelina (RELN) es una glucoproteína de la matriz extracelular que se secreta para ayudar a regular la migración neuronal. La falta de RELN en ratones ha demostrado deficiencias en las neuronas migratorias. En casos notificados, la lisencefalia causada por la deficiencia de RELN ha sido más grave en las regiones cerebrales anteriores con un cerebelo muy pequeño. [18]
Se ha demostrado que la lisencefalia es causada por virus y por un suministro insuficiente de sangre al cerebro fetal en desarrollo. El citomegalovirus (CMV) es un virus relacionado con el herpes que puede causar defectos congénitos . [14] El CMV tiene una gran afinidad por la matriz germinal en desarrollo del cerebro. La gravedad de la infección es proporcional al tiempo de gestación en que el feto estuvo infectado. Es la infección temprana la que conduce a la lisencefalia. [14] Esto se debe a que la infección temprana altera la migración y el desarrollo de las neuronas. [14]
El diagnóstico de lisencefalia generalmente se realiza al nacer o poco después mediante ecografía , [19] tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). [20] Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que incluso los radiólogos experimentados pueden diagnosticar erróneamente la polimicrogiria , una malformación del desarrollo del cerebro diferente, como lisencefalia.
Antes del nacimiento, las ecografías complejas realizadas de forma rutinaria durante el embarazo pueden indicar la presencia de una anomalía cerebral, pero este método de diagnóstico debe complementarse con otros métodos, como estudios genéticos y RMN , y no se recomienda el examen como parte de los exámenes ecográficos de rutina, a menos que existan antecedentes médicos familiares u otras razones para sospechar una malformación cerebral. El punto más temprano durante la gestación en el que es posible observar un desarrollo anormal de la superficie cerebral es aproximadamente en la semana 20, aunque los exámenes ecográficos en la semana 25-30 son más comunes. [21] Hasta este momento, el cerebro fetal normalmente tiene una apariencia lisa. [22] Si se sospecha lisencefalia, la muestra de vellosidades coriónicas puede detectar algunas variantes de lisencefalia, pero solo aquellas con una mutación genética conocida.
El espectro de la lisencefalia se está definiendo ahora con mayor precisión, ya que las técnicas de neuroimagen y la genética han proporcionado más información sobre los trastornos migratorios. Existen alrededor de 20 tipos de lisencefalia que componen el espectro. Es probable que también existan otras causas que aún no se han identificado.
Existen diferentes sistemas para clasificar la lisencefalia. Una distinción importante es la "clásica" (tipo I) frente a la "adoquinada" (tipo II), [23] pero algunos sistemas añaden formas adicionales que no encajan en ninguna de estas categorías.
A continuación se describen algunos tipos de lisencefalia ( se incluyen los números OMIM cuando están disponibles):
El tratamiento para las personas con lisencefalia es sintomático y depende de la gravedad y la ubicación de las malformaciones cerebrales. El tratamiento se adapta a los síntomas de cada individuo. Las terapias para la lisencefalia tienen como objetivo abordar los síntomas, ya que el síndrome es congénito. Es posible que se necesiten cuidados paliativos para ayudar con el bienestar y las necesidades de enfermería. Las convulsiones se pueden controlar con medicamentos y la hidrocefalia puede requerir una derivación. Si la alimentación se vuelve difícil, se puede considerar la posibilidad de colocar una sonda de gastrostomía .
Existen varias organizaciones que se dedican a generar conciencia y financiar discapacidades raras como la lisencefalia. También buscan mejorar la calidad de vida de las personas que viven con discapacidades relacionadas. En los Estados Unidos, estas organizaciones incluyen Arc of the United States , National Organization for Rare Disorders y March of Dimes .
El pronóstico para los niños con lisencefalia varía según la malformación y la gravedad del síndrome. Muchos individuos permanecen en un nivel de desarrollo de 3 a 5 meses. La esperanza de vida es corta y muchos niños con lisencefalia morirán antes de los 10 años. Algunos niños con lisencefalia podrán darse la vuelta, sentarse, alcanzar objetos y sonreír socialmente. La aspiración y la enfermedad respiratoria son las causas más comunes de enfermedad o muerte. [27] En el pasado, se decía que la esperanza de vida era de alrededor de dos años de edad. Sin embargo, con los avances en el control de las convulsiones y los tratamientos para las enfermedades respiratorias, la mayoría de los niños afectados pueden vivir mucho más allá de esa edad. Con otros avances en la terapia y la mayor disponibilidad de servicios y equipos, algunos niños con lisencefalia pueden caminar con diversos grados de asistencia y realizar otras funciones que antes se consideraban demasiado avanzadas.
