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lipoproteína(a)

La lipoproteína (a) es una variante de lipoproteína de baja densidad que contiene una proteína llamada apolipoproteína (a) . Los estudios genéticos y epidemiológicos han identificado la lipoproteína (a) como un factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedades relacionadas, como la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular . [3] [4] [5] [6]

La lipoproteína (a) fue descubierta en 1963 por Kåre Berg . [7] El gen humano que codifica la apolipoproteína (a) fue clonado con éxito en 1987. [8]

Estructura

La lipoproteína (a) [Lp (a)] consta de una partícula similar a la LDL y la apolipoproteína (a) específica, que está unida covalentemente a la apoB contenida en la capa exterior de la partícula. Las concentraciones plasmáticas de Lp(a) son altamente hereditarias [9] [10] y están controladas principalmente por el gen LPA [11] ubicado en el cromosoma 6q 25.3-q26. [12] Las proteínas Apo(a) varían en tamaño debido a un polimorfismo de tamaño [KIV-2 VNTR ], que es causado por un número variable de repeticiones kringle IV en el gen LPA . [13] Esta variación de tamaño a nivel genético también se expresa a nivel de proteína, lo que da como resultado proteínas apo(a) con 10 a más de 50 repeticiones de kringle IV (cada una de las variables kringle IV consta de 114 aminoácidos ). [8] [14] Estos tamaños variables de apo(a) se conocen como " isoformas de apo(a) ".

Existe una correlación inversa general entre el tamaño de la isoforma apo(a) y la concentración plasmática de Lp(a). [15] Una teoría que explica esta correlación implica diferentes tasas de síntesis de proteínas. Específicamente, cuanto mayor es la isoforma, más proteína precursora de apo(a) se acumula intracelularmente en el retículo endoplásmico . La Lp(a) no se sintetiza completamente hasta que la proteína precursora se libera de la célula, por lo que la tasa de producción más lenta para las isoformas más grandes limita la concentración plasmática. [16] [17]

Poblaciones

Las concentraciones de Lp(a) pueden variar en más de mil entre individuos, de <0,2 a >200 mg/dL. Este rango de concentraciones se observa en todas las poblaciones estudiadas por los científicos hasta ahora. Las concentraciones media y mediana difieren entre las poblaciones mundiales. Lo más destacado es que hay una concentración plasmática media de Lp(a) de dos a tres veces mayor en las poblaciones de ascendencia africana en comparación con las poblaciones asiáticas, oceánicas o europeas. [18] [19] La correlación inversa general entre el tamaño de la isoforma apo(a) y la concentración plasmática de Lp(a) se observa en todas las poblaciones. [15] Sin embargo, también se descubrió que la Lp(a) media asociada con ciertas isoformas de apo(a) varía entre poblaciones.

Además de los efectos del tamaño, las mutaciones en el promotor LPA pueden provocar una disminución de la producción de apo(a). [20]

El estudio Riesgo de aterosclerosis en las comunidades (ARIC) es una cohorte comunitaria de 4 comunidades geográficamente diversas de EE. UU. El estudio ARIC encontró que la proporción de casos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica potencialmente atribuibles a Lp(a) elevada fue del 10,2% entre los adultos negros en comparación con el 4,7% entre los adultos blancos. La proporción de la fracción atribuible a la población para los adultos negros en comparación con los adultos blancos fue de 2,30. Debido a que los índices de riesgo para ASCVD asociados con niveles más altos de Lp(a) no diferían significativamente entre razas, el estudio ARIC concluyó que estas diferencias parecían deberse en gran medida a diferencias raciales en la distribución de los niveles de Lp(a). [21]

Función y patología

La Lp(a) se ensambla en la superficie de la membrana celular de los hepatocitos , que es similar a las partículas de LDL típicas. Sin embargo, existen otros posibles lugares de montaje. Las partículas existen principalmente en plasma. [22] [23] [24] [25]

La Lp(a) contribuye al proceso de aterogénesis . La estructura de la apolipoproteína (a) es similar a la del plasminógeno y al tPA ( activador tisular del plasminógeno ) y compite con el plasminógeno por su sitio de unión, lo que lleva a una fibrinólisis reducida . [26] [27] Además, debido a que la Lp(a) estimula la secreción de PAI-1 , conduce a la trombogénesis . [28] [29] [30] También puede mejorar la coagulación al inhibir la función del inhibidor de la vía del factor tisular. [31]

Además, la Lp(a) transporta el colesterol que causa la aterosclerosis y se une a los fosfolípidos oxidados proinflamatorios aterogénicos como portador preferencial de los fosfolípidos oxidados en el plasma humano, [32] lo que atrae células inflamatorias a las paredes de los vasos y conduce a la proliferación de células del músculo liso. [33] [34] [35] Además, también se plantea la hipótesis de que la Lp(a) participa en la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos al interactuar con componentes de la pared vascular y la matriz extracelular . [36] [37] La ​​Apo(a), una característica distintiva de la partícula Lp(a), se une a la fibronectina inmovilizada y dota a la Lp(a) de actividad proteolítica de tipo serina-proteinasa. [38]

No obstante, las personas sin Lp(a) o con niveles muy bajos de Lp(a) parecen estar sanas. [ cita necesaria ] Por lo tanto, la Lp (a) plasmática no es vital, al menos en condiciones ambientales normales. [ cita necesaria ] Dado que apo (a) / Lp (a) apareció bastante recientemente en la evolución de los mamíferos (solo se ha demostrado que los monos y los humanos del viejo mundo albergan Lp (a)), su función podría no ser vital, sino simplemente evolutivamente ventajosa bajo ciertas condiciones. condiciones ambientales, por ejemplo en caso de exposición a determinadas enfermedades infecciosas. [20]

Otra posibilidad, sugerida por Linus Pauling , es que la Lp(a) sea una adaptación de los primates a la deficiencia de L-gulonolactona oxidasa (GULO), que se encuentra sólo en ciertas líneas de mamíferos. GULO es necesario para convertir la glucosa en ácido ascórbico (vitamina C), que se necesita para reparar las arterias; Tras la pérdida de GULO, los primates que adoptaron dietas menos abundantes en vitamina C pueden haber utilizado la Lp(a) como sustituto del ácido ascórbico para reparar las paredes arteriales. [39]

Catabolismo y aclaramiento.

La vida media de la Lp(a) en circulación es de aproximadamente tres a cuatro días. [23] El mecanismo y los sitios del catabolismo de la Lp(a) son en gran medida desconocidos. Se ha informado que el receptor de LDL es un receptor para la eliminación de Lp(a), pero no es una vía importante del metabolismo de la Lp(a) en condiciones normales o hipercolesterolémicas. [40] [41] [42] Se ha identificado que el riñón desempeña un papel en la eliminación de Lp(a) del plasma. [43]

Enfermedad

Los niveles altos de Lp(a) en sangre se correlacionan con enfermedades coronarias (CHD), enfermedades cardiovasculares (CVD), aterosclerosis , trombosis y accidentes cerebrovasculares. [44] Sin embargo, la asociación entre los niveles de Lp(a) y el accidente cerebrovascular no es tan fuerte como la que existe entre la Lp(a) y la enfermedad cardiovascular. [3] Las concentraciones de Lp(a) pueden verse afectadas por estados patológicos (por ejemplo, insuficiencia renal), pero sólo se ven ligeramente afectadas por la dieta, el ejercicio y otros factores ambientales.

Los fármacos reductores de lípidos más comúnmente recetados tienen poco o ningún efecto sobre la concentración de Lp(a). Los resultados del uso de estatinas han sido mixtos en la mayoría de los ensayos, aunque un metanálisis publicado en 2012 sugiere que la atorvastatina puede ser beneficiosa. [45]

Se ha demostrado que la niacina (vitamina B 3 ) reduce significativamente los niveles de Lp (a) en personas con niveles altos de Lp (a) de bajo peso molecular. [46] [47]

La Lp(a) alta se correlaciona con la aterosclerosis temprana independientemente de otros factores de riesgo cardíaco, incluido el LDL. En pacientes con enfermedad cardiovascular avanzada, la Lp(a) indica un riesgo de trombosis de la placa por coagulante. Apo(a) contiene dominios que son muy similares al plasminógeno (PLG). La Lp(a) se acumula en la pared del vaso e inhibe la unión de PLG a la superficie celular, lo que reduce la generación de plasmina, lo que aumenta la coagulación. Esta inhibición de PLG por Lp(a) también promueve la proliferación de células del músculo liso . Estas características únicas de la Lp(a) sugieren que la Lp(a) provoca la generación de coágulos y aterosclerosis. [48]

En una población tribal homogénea de Tanzania, los vegetarianos tienen niveles más altos de Lp(a) que los que comen pescado, lo que plantea la posibilidad de que cantidades farmacológicas de suplementos de aceite de pescado puedan ayudar a reducir los niveles de Lp(a). [49] Los investigadores en estudios realizados en 1995 y 1998 concluyeron que el consumo regular de cantidades moderadas de alcohol condujo a una disminución significativa en los niveles plasmáticos de Lp(a). [50] Otros estudios no informaron esto.

Pruebas de diagnóstico

Numerosos estudios que confirman una fuerte correlación entre la Lp(a) elevada y la enfermedad cardíaca han llevado al consenso de que la Lp(a) es un importante predictor independiente de enfermedad cardiovascular . [3] Los estudios en animales han demostrado que la Lp(a) puede contribuir directamente al daño aterosclerótico al aumentar el tamaño de la placa, la inflamación, la inestabilidad y el crecimiento de las células del músculo liso. [51] Los datos genéticos también respaldan la teoría de que la Lp(a) causa enfermedades cardiovasculares. [4]

La Sociedad Europea de Aterosclerosis recomienda actualmente que los pacientes con un riesgo moderado o alto de enfermedad cardiovascular controlen sus niveles de Lp(a). Cualquier paciente con uno de los siguientes factores de riesgo debe ser examinado:

Si el nivel está elevado, se debe iniciar el tratamiento para reducir el nivel por debajo de 50 mg/dL. Además, los demás factores de riesgo cardiovascular del paciente (incluidos los niveles de LDL) deben controlarse de manera óptima. [3] Aparte de la concentración plasmática total de Lp(a), la isoforma apo(a) también podría ser un parámetro de riesgo importante. [52] [53]

Estudios previos sobre la relación entre Lp(a) y el origen étnico han mostrado resultados inconsistentes. Los niveles de Lp(a) parecen diferir en diferentes poblaciones. Por ejemplo, en algunas poblaciones africanas, los niveles de Lp(a) son en promedio más altos que en otros grupos, de modo que utilizar un umbral de riesgo de 30 mg/dl podría clasificar a más del 50% de los individuos como de mayor riesgo. [54] [55] [56] [57] Parte de esta complejidad puede estar relacionada con los diferentes factores genéticos involucrados en la determinación de los niveles de Lp(a). Un estudio reciente demostró que en diferentes grupos étnicos, diferentes alteraciones genéticas se asociaban con niveles elevados de Lp(a). [58]

Datos más recientes sugieren que los estudios anteriores no tenían suficiente poder estadístico. El estudio sobre riesgo de aterosclerosis en las comunidades (ARIC) siguió a 3.467 afroamericanos y 9.851 blancos durante 20 años. Los investigadores encontraron que una Lp(a) elevada confería el mismo riesgo en cada grupo. Sin embargo, los afroamericanos tenían aproximadamente tres veces el nivel de Lp(a), y la Lp(a) también predijo un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. [59]

Los resultados a continuación indican los niveles aproximados de riesgo, aunque en la actualidad existe una variedad de métodos diferentes para medir la Lp(a). Se ha desarrollado un material de referencia internacional estandarizado que es aceptado por el Comité de Expertos en Estandarización Biológica de la OMS y la Federación Internacional de Química Clínica y Medicina de Laboratorio . Aunque todavía se necesita una mayor estandarización, el desarrollo de un material de referencia es un paso importante hacia la estandarización de los resultados. [60] [61]

Lipoproteína(a) - Lp(a) [62]

Deseable: <14 mg/dL (<35 nmol/L)
Riesgo límite: 14 a 30 mg/dl (35 a 75 nmol/l)
Riesgo alto: 31 a 50 mg/dl (75 a 125 nmol/l)
Riesgo muy alto: >50 mg/dL (>125 nmol/L)

La Lp(a) aparece con diferentes isoformas (repeticiones por kringle) de apolipoproteína; El 40% de la variación en los niveles de Lp(a) cuando se miden en mg/dl se puede atribuir a diferentes isoformas. Las Lp(a) más ligeras también se asocian con enfermedades. Por tanto, una prueba con resultados cuantitativos simples puede no proporcionar una evaluación completa del riesgo. [63]

La FDA de EE. UU. ha otorgado al ensayo Tina-quant® lipoproteína Lp(a) RxDx de Roche una designación de dispositivo innovador. El ensayo está diseñado para identificar pacientes que pueden beneficiarse de terapias dirigidas a disminuir los niveles de Lp(a). [64]

Tratamiento

El tratamiento actual más sencillo para la Lp(a) elevada es tomar de 1 a 3 gramos de niacina al día, normalmente en forma de liberación prolongada. La terapia con niacina puede reducir los niveles de Lp(a) entre un 20 y un 30%. [sesenta y cinco]

Un metanálisis sugirió que la atorvastatina puede reducir los niveles de Lp(a). [45] En casos graves, como la hipercolesterolemia familiar o la hipercolesterolemia resistente al tratamiento, la aféresis de LDL puede reducir drásticamente la Lp(a). El objetivo del tratamiento es reducir los niveles por debajo de 50 mg/dL. El costo es prohibitivamente alto. [3]

Un metanálisis de seis ensayos clínicos confirmó que la suplementación con linaza reduce modestamente los niveles de Lp(a). [66]

Se sabe que la testosterona reduce los niveles de Lp(a). [67] La ​​terapia de reemplazo de testosterona también parece estar asociada con niveles más bajos de Lp(a). [68] [69] La terapia de reemplazo de estrógenos en mujeres posmenopáusicas reducirá la Lp(a). [70] No se ha demostrado que el raloxifeno reduzca la Lp(a), mientras que el tamoxifeno sí. [71]

La L-carnitina también puede reducir los niveles de Lp(a). Una revisión sistemática y un metanálisis encontraron una reducción significativa con la carnitina oral pero no con la intravenosa. [72] Otros medicamentos que se encuentran en diversas etapas de desarrollo incluyen tiromiméticos, proteína de transferencia de éster de colesterol (inhibidores de CETP), oligonucleopéptidos antisentido (como Pelacarsen y Olpasiran ) e inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ). . [73] [74]

La Academia Estadounidense de Pediatría recomienda ahora que todos los niños entre nueve y once años sean examinados para detectar hiperlipidemia. Los niveles de Lp(a) deben considerarse especialmente en niños con antecedentes familiares de enfermedades cardíacas tempranas o niveles elevados de colesterol en sangre. Sin embargo, no se han realizado suficientes estudios para determinar qué terapias podrían ser beneficiosas. [75]

Interacciones

Se ha demostrado que la Lp(a) interactúa con la calnexina , [76] [77] la fibronectina , [38] y la cadena beta del fibrinógeno . [78]

Ver también

Referencias

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