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L-gulonolactona oxidasa

La L -gulonolactona oxidasa ( EC 1.1.3.8) es una enzima que produce vitamina C. Se expresa en ratones y ratas, pero no es funcional en Haplorrhini (un suborden de primates, incluidos los humanos), en algunos murciélagos y en cobayas . Catalizala reacción de L -gulono-1,4-lactona con oxígeno para formar L -xilo-hex-3-gulonolactona (2-ceto-gulono-γ-lactona) y peróxido de hidrógeno . Utiliza FAD como cofactor . La L -xilo-hex-3-gulonolactona luego se convierte en ácido ascórbico de forma espontánea, sin acción enzimática. La estructura de la L-gulonolactona oxidasa en ratas ayuda a identificar las características de esta enzima.

Deficiencia de gulonolactona oxidasa

El pseudogén de gulonolactona oxidasa no funcional ( GULOP ) se asignó al cromosoma humano 8p21 , que corresponde a un segmento conservado evolutivamente en el cromosoma porcino 4 (SSC4) o 14 (SSC14). [4] [5] [6] GULO produce el precursor del ácido ascórbico , que se convierte espontáneamente en la propia vitamina.

La pérdida de actividad del gen que codifica la L -gulonolactona oxidasa (GULO) se ha producido por separado en la historia de varias especies. La actividad GULO se ha perdido en algunas especies de murciélagos, pero otras la conservan. [7] La ​​pérdida de esta actividad enzimática es responsable de la incapacidad de los conejillos de indias para sintetizar enzimáticamente vitamina C. Ambos eventos ocurrieron independientemente de la pérdida en el suborden haplorrino de los primates, que incluye a los humanos.

El remanente de este gen no funcional con muchas mutaciones todavía está presente en los genomas de cobayas y humanos. [8] Se desconoce si existen restos del gen en los murciélagos que carecen de actividad GULO. La función de GULO parece haberse perdido varias veces, y posiblemente volver a adquirirse, en varias líneas de aves paseriformes , donde la capacidad de producir vitamina C varía de una especie a otra. [9]

La pérdida de actividad GULO en el orden de los primates ocurrió hace unos 63 millones de años, aproximadamente en el momento en que se dividió en los subórdenes Haplorhini (que perdió la actividad enzimática) y Strepsirrhini (que la retuvo). Los primates haplorrinos ("de nariz simple"), que no pueden producir vitamina C enzimáticamente, incluyen a los tarseros y los simios (simios, monos y humanos). Los primates estrepsirrinos ("de nariz agachada" o "de nariz húmeda"), que todavía pueden producir vitamina C enzimáticamente, incluyen loris , gálagos , pottos y, hasta cierto punto, lémures . [10]

La deficiencia de L -gulonolactona oxidasa ha sido denominada " hipocorbiemia " [11] y es descrita por OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) [12] como "un error público innato del metabolismo", ya que afecta a todos los humanos. Existe una amplia discrepancia entre las cantidades de ácido ascórbico que consumen otros primates y las que se recomiendan como "ingestas de referencia" para los humanos. [13] En su forma evidentemente patológica, los efectos de la deficiencia de ascorbato se manifiestan como escorbuto .

Consecuencias de la pérdida

Es probable que se haya producido algún nivel de adaptación después de la pérdida del gen GULO por parte de los primates. El Glut1 de los eritrocitos y la absorción asociada de ácido deshidroascórbico modulada por el interruptor de la estomatina son rasgos únicos de los humanos y de los pocos otros mamíferos que han perdido la capacidad de sintetizar ácido ascórbico a partir de glucosa . [14] Como los transportadores GLUT y la estomatina están distribuidos de manera ubicua en diferentes tipos de células y tejidos humanos, pueden ocurrir interacciones similares en células humanas distintas de los eritrocitos. [15]

Linus Pauling observó que después de la pérdida de la producción endógena de ascorbato, la apo(a) y la Lp(a) se vieron muy favorecidas por la evolución, actuando como sustitutos del ascorbato, ya que la frecuencia de aparición de niveles elevados de Lp(a) en plasma en especies que habían perdido la capacidad de sintetizar ascorbato es excelente. [16] Además, sólo los primates comparten la regulación de la expresión del gen CAMP por la vitamina D , lo que ocurrió después de la pérdida del gen GULO. [17]

Johnson y cols. han planteado la hipótesis de que la mutación del pseudogén GULOP para que dejara de producir GULO podría haber sido beneficiosa para los primeros primates al aumentar los niveles de ácido úrico y mejorar los efectos de la fructosa sobre el aumento de peso y la acumulación de grasa. Con la escasez de alimentos, esto dio a los mutantes una ventaja de supervivencia. [18]

Modelos animales

Los estudios de enfermedades humanas se han beneficiado de la disponibilidad de pequeños modelos animales de laboratorio. Sin embargo, los tejidos de los modelos animales con un gen GULO generalmente tienen altos niveles de ácido ascórbico y, por lo tanto, a menudo sólo están ligeramente influenciados por la vitamina C exógena. Esto es un gran obstáculo para los estudios que involucran los sistemas redox endógenos de primates y otros animales que carecen de este gene.

Los conejillos de Indias son un modelo humano popular. Perdieron la capacidad de fabricar GULO hace 20 millones de años. [8]

En 1999, Maeda et al. ratones modificados genéticamente con el gen GULO inactivado . Los ratones mutantes, al igual que los humanos, dependen completamente de la vitamina C en la dieta y muestran cambios que indican que la integridad de su vasculatura está comprometida. [19] Los ratones GULO –/– se han utilizado como modelo humano en múltiples estudios posteriores. [20]

Ha habido intentos exitosos de activar la función enzimática perdida en diferentes especies animales. [21] [22] [23] [24] También se identificaron varios mutantes de GULO. [25] [26]

Modelos de plantas

En las plantas, la importancia de la vitamina C en la regulación de la morfología, la estructura celular y el desarrollo de la planta entera se ha establecido claramente mediante la caracterización de mutantes bajos en vitamina C de Arabidopsis thaliana , papa, tabaco, tomate y arroz. Elevar el contenido de vitamina C mediante la sobreexpresión de inositol oxigenasa y gulono-1,4-lactona oxidasa en A. thaliana conduce a una mayor biomasa y tolerancia al estrés abiótico. [27] [28]

L-gulonolactona oxidasa en ratas

Proteína L-gulonolactona oxidasa de una rata. El color magenta muestra las láminas B que están presentes en la proteína. El color azul representa las hélices alfa que forman la estructura de la L-gulonolactona oxidasa. El verde lima muestra el extremo N. El rojo muestra el extremo C-terminal de la proteína.

La L-gulonolactona oxidasa (GULO) es una enzima que ayuda a catalizar la producción de ácido ascórbico, también conocido como vitamina C. Los mamíferos como los humanos y los conejillos de indias no expresan este gen debido a múltiples mutaciones en un exón específico. [29] Estas mutaciones se correlacionan con la sustitución de nucleótidos. [30] Las ratas son una especie que expresa L-gulonolactona oxidasa con una transcripción genética específica. La región codificante de proteínas del gen tiene 645 pares de bases de largo, con ocho exones y siete intrones. [29] La secuencia de aminoácidos de esta proteína ha sugerido que la L-gulonolactona oxidasa de rata se encuentra en la porción de membrana del retículo endoplásmico debido a su estructura de múltiples láminas B que contiene áreas hidrofóbicas. [31] Se ha determinado que GULO de rata tiene un dominio protésico en el extremo N, dinucleótido de adenina flaviano. [31] Los únicos sustratos que pueden hacer que esta enzima de rata funcione son L-GalL y L-GulL. [31]

Sustratos alternativos y enzimas relacionadas.

GULO pertenece a una familia de azúcar-1,4-lactona oxidasas, que también contiene la enzima de levadura D -arabinono-1,4-lactona oxidasa (ALO). ALO produce ácido eritórbico cuando actúa sobre su sustrato canónico. Esta familia es a su vez una subfamilia de más azúcar-1,4-lactona oxidasas, que también incluye la L -gulono-1,4-lactona deshidrogenasa bacteriana y la galactonolactona deshidrogenasa vegetal . [32] Todas estas aldonolactona oxidorreductasas desempeñan un papel en alguna forma de síntesis de vitamina C, y algunas (incluidas GULO y ALO) aceptan sustratos de otros miembros. [33]

Ver también

Referencias

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