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Lipasa monoacilglicerol

La lipasa monoacilglicerol (EC 3.1.1.23; nombre sistemático acilhidrolasa de éster de glicerol , también conocida como lipasa MAG , lipasa de acilglicerol , MAGL , MGL o MGLL ) es una enzima que, en humanos, está codificada por el gen MGLL . [1] [2] [3] MAGL es un miembro asociado a la membrana de 33 kDa de la superfamilia de las serina hidrolasas y contiene la secuencia de consenso clásica GXSXG común a la mayoría de las serina hidrolasas. La tríada catalítica se ha identificado como Ser122, His269 y Asp239. [2] [4]

Lipasa monoacilglicerol humana

Función

La lipasa monoacilglicerol cataliza una reacción que utiliza moléculas de agua para romper los monoésteres de glicerol de los ácidos grasos de cadena larga :

Hidroliza monoésteres de glicerol de ácidos grasos de cadena larga.

Funciona junto con la lipasa sensible a hormonas (LIPE) para hidrolizar los depósitos intracelulares de triglicéridos en los adipocitos y otras células a ácidos grasos y glicerol. La MGLL también puede complementar a la lipoproteína lipasa (LPL) para completar la hidrólisis de los monoglicéridos resultantes de la degradación de los triglicéridos de lipoproteínas. [5]

La lipasa monoacilglicerol es una enzima clave en la hidrólisis del endocannabinoide 2-araquidonoilglicerol (2-AG). [6] [7] Convierte los monoacilglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol . Se ha estimado que la contribución de MAGL a la actividad total de hidrólisis de 2-AG en el cerebro es de ~85% ( ABHD6 y ABHD12 son responsables de ~4% y ~9%, respectivamente, del resto), [8] [9] y esta estimación in vitro ha sido confirmada in vivo por el inhibidor selectivo de MAGL JZL184 . [10] La inactivación crónica de MAGL da como resultado elevaciones masivas (>10 veces) de 2-AG en el cerebro en ratones, junto con una marcada regulación negativa compensatoria de los receptores CB 1 en áreas cerebrales selectivas. [11]

Inhibidores

Los inhibidores de la enzima MAGL , por ejemplo URB-602 , URB-754 y JZL-184 , producen efectos conductuales similares a los de los cannabinoides en ratones. [10]

Otros ejemplos incluyen: [12]

Además de los siguientes compuestos que se encuentran en desarrollo farmacéutico:

Véase también

Referencias

  1. ^ Wall EM, Cao J, Chen N, Buller RM, Upton C (diciembre de 1997). "Un nuevo gen de poxvirus y su homólogo humano son similares a una lisofosfolipasa de E. coli ". Virus Research . 52 (2): 157–67. doi :10.1016/S0168-1702(97)00122-6. PMID  9495531.
  2. ^ ab Karlsson M, Contreras JA, Hellman U, Tornqvist H, Holm C (octubre de 1997). "Clonación de ADNc, distribución tisular e identificación de la tríada catalítica de la lipasa monoglicérido. Relación evolutiva con esterasas, lisofosfolipasas y haloperoxidasas". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(43): 27218–23. doi : 10.1074/jbc.272.43.27218 . PMID  9341166.
  3. ^ "Gen Entrez: lipasa monoglicérido".
  4. ^ Tornqvist H, Belfrage P (febrero de 1976). "Purificación y algunas propiedades de una enzima hidrolizante de monoacilglicerol del tejido adiposo de rata". The Journal of Biological Chemistry . 251 (3): 813–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)33857-7 . PMID  1249056.
  5. ^ Karlsson M, Reue K, Xia YR, Lusis AJ, Langin D, Tornqvist H, Holm C (julio de 2001). "Organización exón-intrón y localización cromosómica del gen de la lipasa monoglicérido de ratón". Gene . 272 ​​(1–2): 11–8. doi :10.1016/S0378-1119(01)00559-5. PMID  11470505.
  6. ^ Dinh TP, Carpenter D, Leslie FM, Freund TF, Katona I, Sensi SL, Kathuria S, Piomelli D (agosto de 2002). "Lipasa monoglicérido cerebral que participa en la inactivación de endocannabinoides". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (16): 10819–24. Bibcode :2002PNAS...9910819D. doi : 10.1073/pnas.152334899 . PMC 125056 . PMID  12136125. 
  7. ^ Makara JK, Mor M, Fegley D, Szabó SI, Kathuria S, Astarita G, Duranti A, Tontini A, Tarzia G, Rivara S, Freund TF, Piomelli D (septiembre de 2005). "La inhibición selectiva de la hidrólisis de 2-AG mejora la señalización endocannabinoide en el hipocampo". Neurociencia de la Naturaleza . 8 (9): 1139–41. doi : 10.1038/nn1521 . PMID  16116451. S2CID  52810445.
  8. ^ Receptores cannabinoides: avances en investigación y aplicación: edición de 2012: ScholarlyBrief. ScholarlyEditions. 26 de diciembre de 2012. pp. 68–. ISBN 978-1-4816-0672-1.
  9. ^ Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF (diciembre de 2007). "Un perfil completo de las enzimas cerebrales que hidrolizan el endocannabinoide 2-araquidonoilglicerol". Química y biología . 14 (12): 1347–56. doi :10.1016/j.chembiol.2007.11.006. PMC 2692834 . PMID  18096503. 
  10. ^ ab Long JZ, Li W, Booker L, Burston JJ, Kinsey SG, Schlosburg JE, Pavón FJ, Serrano AM, Selley DE, Parsons LH, Lichtman AH, Cravatt BF (enero de 2009). "El bloqueo selectivo de la hidrólisis de 2-araquidonoilglicerol produce efectos conductuales cannabinoides". Nature Chemical Biology . 5 (1): 37–44. doi :10.1038/nchembio.129. PMC 2605181 . PMID  19029917. 
  11. ^ Savinainen JR, Saario SM, Laitinen JT (febrero de 2012). "Las serina hidrolasas MAGL, ABHD6 y ABHD12 como guardianas de la señalización de 2-araquidonoilglicerol a través de los receptores cannabinoides". Acta Physiologica . 204 (2): 267–76. doi :10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x. PMC 3320662 . PMID  21418147. 
  12. ^ Kanwal H, Sangineto M, Ciarnelli M, Castaldo P, Villani R, Romano AD, Serviddio G, Cassano T (abril de 2024). "Posibles dianas terapéuticas para modular el sistema endocannabinoide en la enfermedad de Alzheimer". Int J Mol Sci . 25 (7): 4050. doi : 10.3390/ijms25074050 . PMC 11012768 . PMID  38612861. 
  13. ^ "CC 97489". AdisInsight . 28 de febrero de 2024 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
  14. ^ "Elcubragistat". AdisInsight . 28 de julio de 2024 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
  15. ^ "PF 6818883". AdisInsight . 28 de diciembre de 2019 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
  16. ^ "RG 6182". AdisInsight . 26 de febrero de 2024 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
  17. ^ "Inhibidor de la lipasa de monoacilglicerol (molécula pequeña MGLLi)". AdisInsight . 22 de agosto de 2022 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .