La vincristina , también conocida como leurocristina y comercializada bajo la marca Oncovin , entre otras, es un medicamento de quimioterapia que se utiliza para tratar varios tipos de cáncer . [5] Esto incluye leucemia linfocítica aguda , leucemia mieloide aguda , enfermedad de Hodgkin , neuroblastoma y cáncer de pulmón de células pequeñas, entre otros. [5] Se administra por vía intravenosa. [5]
La mayoría de las personas experimentan algunos efectos secundarios del tratamiento con vincristina. [5] Comúnmente causa un cambio en la sensación, pérdida de cabello, estreñimiento, dificultad para caminar y dolores de cabeza. [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir dolor neuropático , daño pulmonar o niveles bajos de glóbulos blancos , lo que aumenta el riesgo de infección. [5] El uso durante el embarazo puede provocar defectos de nacimiento . [5] Funciona impidiendo que las células se dividan correctamente . [5] Es vital que no se administre por vía intratecal , ya que esto puede causar la muerte. [6]
La vincristina se aisló por primera vez en 1961. [7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] [9] Es un alcaloide de la vinca que se puede obtener del bígaro de Madagascar Catharanthus roseus . [7]
La vincristina se administra mediante infusión intravenosa para su uso en diversos tipos de regímenes de quimioterapia . [3] Sus usos principales son en el linfoma no Hodgkin como parte del régimen de quimioterapia CHOP R-CVP, el linfoma de Hodgkin como parte de MOPP, COPP, BEACOPP o el menos popular régimen de quimioterapia Stanford V en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). y en el tratamiento del nefroblastoma . [3] También se utiliza para inducir la remisión de la LLA con dexametasona y L- asparaginasa , y en combinación con prednisona para tratar la leucemia infantil. [3] La vincristina se utiliza ocasionalmente como inmunosupresor , por ejemplo, en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o la púrpura trombocitopénica idiopática crónica (PTI). [3]
Los principales efectos secundarios de la vincristina son la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia , la hiponatremia , el estreñimiento y la caída del cabello .
La neuropatía inducida por vincristina es el principal efecto secundario limitante de la dosis. [10] La neuropatía periférica inducida por la quimioterapia puede ser grave y puede ser un motivo para reducir o evitar el uso de vincristina. Los síntomas son hormigueo progresivo y duradero, entumecimiento, dolor e hipersensibilidad al frío, que comienza en las manos y los pies y, en ocasiones, afecta a los brazos y las piernas. [11] Uno de los primeros síntomas de la neuropatía periférica es el pie caído : una persona con antecedentes familiares de pie caído y/o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) debe evitar la vincristina. [12] Un estudio de 2021 sugirió que anakinra puede reducir la neuropatía. [13] [14]
La inyección accidental de alcaloides de la vinca en el canal espinal ( administración intratecal ) es muy peligrosa, con una tasa de mortalidad cercana al 100 por ciento. La literatura médica documenta casos de parálisis ascendente debido a encefalopatía masiva y desmielinización del nervio espinal , acompañadas de dolores intratables, que casi siempre conducen a la muerte. Varios pacientes han sobrevivido después de una intervención agresiva e inmediata. Los tratamientos de rescate consisten en lavado del líquido cefalorraquídeo y administración de medicamentos protectores. [15] Los niños pueden mejorar después de esta lesión. Un niño, que fue tratado agresivamente en el momento de la inyección, se recuperó casi por completo con sólo déficits neurológicos leves. [16] En 2007 se produjo en China una serie significativa de administración inadvertida de vincristina intratecal cuando se descubrió que lotes de citarabina y metotrexato (ambos utilizados a menudo por vía intratecal) fabricados por la empresa Shanghai Hualian estaban contaminados con vincristina. [17]
El uso excesivo de vincristina también puede provocar resistencia a los medicamentos mediante la sobreexpresión de la bomba de glicoproteína p (Pgp). Se intenta superar la resistencia mediante la adición de derivados y sustituyentes a la molécula de vincristina. [18]
La vincristina actúa en parte uniéndose a la proteína tubulina , impidiendo que los dímeros de tubulina se polimericen para formar microtúbulos, lo que hace que la célula no pueda separar sus cromosomas durante la metafase . [19] La célula luego sufre apoptosis . [20] La molécula de vincristina inhibe la producción y maduración de leucocitos . [21] Sin embargo, una desventaja de la vincristina es que no solo afecta la división de las células cancerosas. Afecta a todos los tipos de células que se dividen rápidamente, por lo que es necesaria una administración muy específica del fármaco. [22]
La extracción natural de vincristina de Catharanthus roseus se produce con un rendimiento porcentual inferior al 0,0003%. Por este motivo, se están utilizando métodos alternativos para producir vincristina sintética. [23] La vincristina se crea mediante el acoplamiento de semisíntesis de los alcaloides indol vindolina y catarantina en la planta de vinca. [24] Ahora también se puede sintetizar mediante una técnica de síntesis total estereocontrolada que conserva la estereoquímica correcta en C18' y C2'. La estereoquímica absoluta en estos carbonos es responsable de la actividad anticancerígena de la vincristina. [23]
La encapsulación en liposomas de vincristina mejora la eficacia del fármaco vincristina y al mismo tiempo disminuye la neurotoxicidad asociada con él. La encapsulación de liposomas aumenta la concentración plasmática de vincristina y la vida útil de la circulación en el cuerpo y permite que el fármaco ingrese a las células más fácilmente. [25]
Habiendo sido utilizado como remedio popular durante siglos, los estudios realizados en la década de 1950 revelaron que el bígaro rosado Catharanthus roseus contenía más de 120 alcaloides, muchos de los cuales son biológicamente activos, siendo los dos más importantes la vincristina y la vinblastina . Su uso como agente antitumoral y antimutagénico está bien documentado en el antiguo sistema de medicina Ayurveda y en la cultura popular de Madagascar y el sur de África . [26] No se encontró que fuera antidiabético en estudios controlados doble ciego. [27] Si bien los estudios iniciales sobre su uso en la diabetes mellitus fueron decepcionantes, el descubrimiento de que causaba mielosupresión (disminución de la actividad de la médula ósea) llevó a su estudio en ratones con leucemia , cuya vida útil se prolongó mediante el uso de una preparación de vinca. El tratamiento de la planta molida con el agente desgrasante Skellysolve-B y un extracto ácido de benceno dio lugar a una fracción denominada "fracción A". Esta fracción se trató adicionalmente con óxido de aluminio , cromatografía , triclorometano , benzodiclorometano y separación por pH para producir vincristina. [28]
La vincristina fue aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en julio de 1963 con el nombre comercial de Oncovin y fue comercializada por Eli Lilly and Company . El fármaco fue desarrollado inicialmente por un equipo de Lilly Research Laboratories en Indianápolis , donde se demostró que la vincristina curaba la leucemia inducida artificialmente en ratones y la remisión de las leucemias agudas de la infancia. [29]
La producción de vincristina requirió una tonelada de hojas secas de bígaro para producir una onza de vincristina. El bígaro se cultivó en un rancho de Texas. [30]
Hasta hace poco, dos fabricantes de medicamentos genéricos eran proveedores de vincristina en Estados Unidos: Teva y Pfizer . En 2019 Teva dejó de producir vincristina, dejando a Pfizer como la única empresa en producción. [ cita necesaria ] Teva ha dicho que reiniciarán la producción y esperan que esté disponible en 2020. [31]
En octubre de 2019 se informó de una escasez inminente; No se conoce ningún sustituto adecuado para el tratamiento del cáncer infantil. [32] En 2022, la escasez de vincristina continuó. [33]
Los orígenes de la vincristina se debaten como ejemplo de bioprospección farmacéutica en los campos de la etnobotánica y la etnomedicina . Algunos consideran que la planta Catharanthus roseus de la que se deriva la vincristina y sus remedios caseros son endémicos de Madagascar, y que a Madagascar se le negaron regalías por las ventas de vincristina. [34] Sin embargo, Catharanthus roseus tiene una historia documentada en tratamientos de medicina popular en otros lugares. En 1963, investigadores de Lilly reconocieron que la planta se utilizaba en Brasil para tratar hemorragias, escorbuto, dolores de muelas y heridas crónicas; en las Indias Occidentales Británicas para tratar las úlceras diabéticas; y en Filipinas y Sudáfrica como agente hipoglucemiante oral, pero no como tratamiento para el cáncer. [35]
Catharanthus roseus ha sido una especie cosmopolita desde antes de la Revolución Industrial y el uso de la planta en remedios caseros sugería una bioactividad general para el tratamiento de la diabetes, no del cáncer. A mediados del siglo XVIII, la botánica Judith Sumner registró la llegada de Catharanthus roseus al Chelsea Physic Garden de Londres desde el Jardin des plantes de París. No está claro cómo llegó la planta por primera vez a París y los detalles de sus orígenes en Madagascar más allá de los informes de su transporte desde Madagascar por parte de los primeros exploradores europeos. Vincristine se distribuyó inicialmente al costo para aumentar la accesibilidad, aunque luego cambió a un modelo con fines de lucro para recuperar los costos de producción y desarrollo. Según Michael Brown, la vincristina puede no ser un buen ejemplo de bioprospección farmacéutica, pero demuestra cómo los productos farmacéuticos con un historial de uso en la medicina popular tienen reclamos de propiedad intelectual que son difíciles de desentrañar. [36]
La vincristina ha estado involucrada en varios errores médicos. Se han producido múltiples casos de vincristina administrada incorrectamente, después de haber sido confundida con otros medicamentos. Si se administra en la columna (intratecal), causa parálisis y generalmente la muerte.
En 2003, dos farmacéuticos oncológicos australianos recomendaron una solución. El procedimiento sugerido es preparar y administrar vincristina en una minibolsa de pequeño volumen en lugar de una jeringa, evitando así físicamente que la jeringa de vincristina se conecte accidentalmente a una aguja espinal. La aceptación de este procedimiento más seguro ha sido lenta. [37]
En 2012, la FDA aprobó una formulación liposomal de vincristina con la marca Marqibo. [38] [39] [40] Marqibo fue retirado voluntariamente del mercado estadounidense en noviembre de 2021. [41]
En 2014 se estaba desarrollando una versión de vincristina unida a nanopartículas .
En 1995 y 2006, agrónomos malgaches y ecologistas políticos estadounidenses estudiaron la producción de Catharanthus roseus alrededor de Fort Dauphin y Ambovombe y su exportación como fuente natural de los alcaloides utilizados para fabricar vincristina, vinblastina y otros medicamentos contra el cáncer alcaloides de la vinca . Su investigación se centró en la recolección silvestre de raíces y hojas de bígaro de los bordes de las carreteras y los campos y su cultivo industrial en grandes explotaciones. [43] [44] [45]
