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Receptor de leptina

El receptor de leptina , también conocido como LEP-R u OB-R , es un receptor de citocinas de tipo I , [5] una proteína que en los humanos está codificada por el gen LEPR . [6] [7] LEP-R funciona como un receptor de la hormona leptina , específica de las células grasas . LEP-R también ha sido designado como CD295 ( grupo de diferenciación 295). Su ubicación es la membrana celular , y tiene secciones extracelular, transmembrana e intracelular ( regiones proteicas ).

Historia

El receptor de leptina fue descubierto en 1995 por Louis Tartaglia y sus colegas de Millennium Pharmaceuticals . [8]  Este mismo equipo demostró que el receptor de leptina era expresado por el gen db de ratón. [9] Además, en 1996, después de descubrir conjuntamente el gen de la leptina con Jeffrey Friedman et al. En 1994 (que implicaba una estrategia de clonación genética/posicional inversa para clonar ob y db) , Rudolph Leibel , trabajando con colaboradores también de Millennium Pharmaceuticals y su colega Streamson Chua, confirmó la clonación del receptor de leptina al demostrar que un aparente receptor de leptina se clonaba a partir de una biblioteca del plexo coroideo que utiliza leptina como ligando, asignada a un mapa físico que incluye db y fa . [10] [11]

Estructura

Al igual que otros receptores de citoquinas , la proteína receptora de leptina tiene tres regiones diferentes: i) extracelular, ii) transmembrana y iii) intracelular. La parte extracelular tiene 5 dominios funcionales: [12] i) homología del primer receptor de citoquinas distal de membrana (CRH1), ii) similar a inmunoglobulina (Ig), iii) homología del segundo receptor de citoquinas (CRH2) y iv) fibronectina tipo III proximal de dos membranas (FNIII) dominios. Los dominios CRH1 no son esenciales para la unión de leptina, pero pueden tener funciones reguladoras. [12] El dominio Ig interactúa con la leptina y es esencial para el cambio conformacional en el receptor tras la unión del ligando. [12] CRH2 es esencial para la unión de leptina; la eliminación de este dominio suprime la unión de leptina. [12] Los dominios FNIII son esenciales para la activación del receptor tras la unión de la leptina. [12] La estructura del complejo cuaternario de la parte extracelular completa en complejo con el ligando afín leptina (es decir, 2 receptores y 2 ligandos) se ha resuelto mediante microscopía electrónica [13] y SAXS. [14]

Función

La hormona leptina regula la masa del tejido adiposo a través de los efectos del hipotálamo sobre el hambre y el uso de energía. Actúa a través del receptor de leptina (LEP-R), un receptor de dominio transmembrana único de la familia de receptores de citocinas . [15] En las neuronas hipotalámicas, la función adecuada del receptor de leptina y la posterior regulación del metabolismo energético y el peso corporal dependen de las interacciones del receptor con los gangliósidos en la membrana celular. [dieciséis]

Significación clínica

Las variaciones en el receptor de leptina se han asociado con la obesidad [17] [18] y con una mayor susceptibilidad a las infecciones por Entamoeba histolytica . [19]

Modelos animales

El ratón db/db es un modelo de obesidad , diabetes y dislipidemia en el que la actividad del receptor de leptina es deficiente porque los ratones son homocigotos para una mutación puntual en el gen del receptor de leptina. [20] En ratones db/db, la natación inducida ayudó a superar la obesidad mediante la regulación positiva de las proteínas desacopladoras . [21]

Receptor de leptina y embarazo

La hormona leptina y su receptor, también conocido como leptina plasmática materna, desempeñan funciones de desarrollo durante el embarazo. [22] Se han identificado receptores de leptina en la placenta de mujeres embarazadas y también en tejidos fetales. [23] Esos receptores de leptina son secretados por la placenta; Aumentan los niveles de leptina durante el embarazo, ayudando así al desarrollo fetal. [23]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000116678 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000057722 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Cirillo D, Rachiglio AM, la Montagna R, Giordano A, Normanno N (noviembre de 2008). "Señalización de leptina en el cáncer de mama: una descripción general". Revista de bioquímica celular . 105 (4): 956–64. doi :10.1002/jcb.21911. PMID  18821585. S2CID  25572220.
  6. ^ Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, et al. (Diciembre de 1995). "Clonación de identificación y expresión de un receptor de leptina, OB-R". Celúla . 83 (7): 1263–71. doi : 10.1016/0092-8674(95)90151-5 . PMID  8548812.
  7. ^ Winick JD, Stoffel M, Friedman JM (agosto de 1996). "Identificación de marcadores de microsatélites vinculados al gen del receptor de leptina humana en el cromosoma 1". Genómica . 36 (1): 221-2. doi :10.1006/geno.1996.0455. PMID  8812446.
  8. ^ Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, et al. (Diciembre de 1995). "Clonación de identificación y expresión de un receptor de leptina, OB-R". Celúla . 83 (7): 1263–71. doi : 10.1016/0092-8674(95)90151-5 . PMID  8548812.
  9. ^ Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ y col. (Febrero de 1996). "Evidencia de que el gen de la diabetes codifica el receptor de leptina: identificación de una mutación en el gen del receptor de leptina en ratones db/db". Celúla . 84 (3): 491–5. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81294-5 . PMID  8608603. S2CID  13885070.
  10. ^ Chung WK, Power-Kehoe L, Chua M, Leibel RL (mayo de 1996). "Mapeo del receptor OB a 1p en una región de orden genético no conservado de ratón y rata a humano". Investigación del genoma . 6 (5): 431–8. doi : 10.1101/gr.6.5.431 . PMID  8743992.
  11. ^ Leibel RL (diciembre de 2008). "Fisiología molecular de la regulación del peso en ratones y humanos". Revista Internacional de Obesidad . 32 Suplemento 7 (T7): S98-108. doi :10.1038/ijo.2008.245. PMC 2682360 . PMID  19136999. 
  12. ^ abcde Wauman J, Zabeau L, Tavernier J (2017). "El complejo receptor de leptina: ¿más pesado de lo esperado?". Fronteras en Endocrinología . 8 : 30. doi : 10.3389/fendo.2017.00030 . PMC 5318964 . PMID  28270795. 
  13. ^ Mancour LV, Daghestani HN, Dutta S, Westfield GH, Schilling J, Oleskie AN, et al. (Noviembre 2012). "Arquitectura inducida por ligando del complejo de señalización del receptor de leptina". Célula molecular . 48 (4): 655–61. doi :10.1016/j.molcel.2012.09.003. PMC 3513567 . PMID  23063524. 
  14. ^ Moharana K, Zabeau L, Peelman F, Ringler P, Stahlberg H, Tavernier J, et al. (junio de 2014). "Paradigma estructural y mecanicista de la activación del receptor de leptina revelado por complejos con leptinas antagonistas y de tipo salvaje". Estructura . 22 (6): 866–77. doi : 10.1016/j.str.2014.04.012 . PMID  24882746.
  15. ^ "Entrez Gene: receptor de leptina LEPR".
  16. ^ Nordström V, Willershäuser M, Herzer S, Rozman J, von Bohlen Und Halbach O, Meldner S, et al. (12 de marzo de 2013). "La expresión neuronal de la glucosilceramida sintasa en el sistema nervioso central regula el peso corporal y la homeostasis energética". Más biología . 11 (3): e1001506. doi : 10.1371/journal.pbio.1001506 . PMC 3595213 . PMID  23554574. 
  17. ^ Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Nyce MR, Zhang P, Opentanova I, et al. (Marzo de 1996). "Detección de mutaciones e identificación de una variación de secuencia en la región codificante del gen ob humano". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 220 (3): 735–9. doi :10.1006/bbrc.1996.0473. PMID  8607834.
  18. ^ Masuo K, Straznicky NE, Lambert GW, Katsuya T, Sugimoto K, Rakugi H, et al. (junio de 2008). "Los polimorfismos del receptor de leptina se relacionan con la obesidad a través de una activación embotada del nervio simpático mediada por leptina en una población masculina caucásica". Investigación sobre hipertensión . 31 (6): 1093–100. doi : 10.1291/hypres.31.1093 . PMID  18716356.
  19. ^ Duggal P, Guo X, Haque R, Peterson KM, Ricklefs S, Mondal D, et al. (Marzo de 2011). "Una mutación en el receptor de leptina se asocia con la infección por Entamoeba histolytica en niños". La Revista de Investigación Clínica . 121 (3): 1191–8. doi :10.1172/JCI45294. PMC 3049405 . PMID  21393862. 
  20. ^ Sharma K, McCue P, Dunn SR (junio de 2003). "Enfermedad renal diabética en el ratón db/db". Revista americana de fisiología. Fisiología Renal . 284 (6): F1138–44. doi :10.1152/ajprenal.00315.2002. PMID  12736165.
  21. ^ Oh KS, Kim EY, Yoon M, Lee CM (junio de 2007). "El entrenamiento de natación mejora la obesidad y el trastorno de lípidos inducidos por deficiencia del receptor de leptina mediante la activación de proteínas desacopladoras". Medicina experimental y molecular . 39 (3): 385–94. doi : 10.1038/emm.2007.43 . PMID  17603293.
  22. ^ Briffa JF, McAinch AJ, Romano T, Wlodek ME, Hryciw DH (marzo de 2015). "Leptina en el embarazo y el desarrollo: ¿contribuye a las enfermedades de la edad adulta?". Revista americana de fisiología. Endocrinología y Metabolismo . 308 (5): E335-50. doi :10.1152/ajpendo.00312.2014. PMID  25516549.
  23. ^ ab Sagawa N, Yura S, Itoh H, Kakui K, Takemura M, Nuamah MA, et al. (octubre de 2002). "Posible papel de la leptina placentaria en el embarazo: una revisión". Endocrino . 19 (1): 65–71. doi :10.1385/ENDO:19:1:65. PMID  12583603. S2CID  46986648.

Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .