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Péptido no ribosómico

Los péptidos no ribosómicos ( NRP ) son una clase de metabolitos secundarios peptídicos , generalmente producidos por microorganismos como bacterias y hongos . Los péptidos no ribosómicos también se encuentran en organismos superiores, como los nudibranquios , pero se cree que son producidos por bacterias dentro de estos organismos. [1] Si bien existe una amplia gama de péptidos que no son sintetizados por los ribosomas , el término péptido no ribosomal generalmente se refiere a un conjunto muy específico de ellos, como se analiza en este artículo.

Los péptidos no ribosomales son sintetizados por péptidos sintetasas no ribosomales , que, a diferencia de los ribosomas , son independientes del ARN mensajero . Cada péptido sintetasa no ribosomal puede sintetizar sólo un tipo de péptido. Los péptidos no ribosómicos a menudo tienen estructuras cíclicas y/o ramificadas, pueden contener aminoácidos no proteinógenos , incluidos D -aminoácidos, portar modificaciones como grupos N -metilo y N -formilo, o están glicosilados , acilados , halogenados o hidroxilados . A menudo se realiza la ciclación de aminoácidos contra la "columna vertebral" del péptido, lo que da como resultado oxazolinas y tiazolinas ; estos pueden oxidarse o reducirse aún más. En ocasiones, se realiza la deshidratación de las serinas , dando como resultado la deshidroalanina . Esta es sólo una muestra de las diversas manipulaciones y variaciones que pueden realizar los péptidos no ribosómicos. Los péptidos no ribosómicos suelen ser dímeros o trímeros de secuencias idénticas encadenados entre sí o ciclados, o incluso ramificados.

Los péptidos no ribosómicos son una familia muy diversa de productos naturales con una gama extremadamente amplia de actividades biológicas y propiedades farmacológicas. Suelen ser toxinas, sideróforos o pigmentos . Se utilizan comercialmente antibióticos peptídicos no ribosomales , citostáticos e inmunosupresores .

Ejemplos

Biosíntesis

Los péptidos no ribosomales son sintetizados por una o más enzimas especializadas de péptido sintetasa no ribosomal (NRPS) . Los genes NRPS de un determinado péptido suelen estar organizados en un operón en bacterias y en grupos de genes en eucariotas . Sin embargo, el primer PNR fúngico encontrado fue la ciclosporina . Se sintetiza mediante un único NRPS de 1,6 MDa. [4] Las enzimas están organizadas en módulos que son responsables de la introducción de un aminoácido adicional. Cada módulo consta de varios dominios con funciones definidas, separados por regiones espaciadoras cortas de aproximadamente 15 aminoácidos. [5]

La biosíntesis de péptidos no ribosómicos comparte características con la biosíntesis de policétidos y ácidos grasos . Debido a estas similitudes estructurales y mecanísticas, algunas péptidos sintetasas no ribosómicas contienen módulos de policétido sintasa para la inserción de subunidades derivadas de acetato o propionato en la cadena peptídica. [6]

Tenga en cuenta que hasta el 10% de los NRPS bacterianos no se presentan como proteínas modulares grandes, sino como enzimas separadas. [6] Algunos módulos NRPS se desvían de la estructura de dominio estándar y se han descrito algunos dominios adicionales. También existen enzimas NRPS que sirven como andamio para otras modificaciones del sustrato para incorporar aminoácidos inusuales. [7]

Módulos

El orden de los módulos y dominios de una péptido sintetasa no ribosómica completa es el siguiente:

(Orden: N-terminal a C-terminal ; [] : opcional; () : alternativamente)

Dominios

Etapa inicial

Etapas de elongación

Etapa de terminación

Procesando

El péptido final a menudo se modifica, por ejemplo, mediante glicosilación , acilación , halogenación o hidroxilación . Las enzimas responsables suelen estar asociadas al complejo sintetasa y sus genes están organizados en los mismos operones o grupos de genes .

Cebado y desbloqueo

Para volverse funcional, la cadena lateral de 4'-fosfo-panteteína de las moléculas de acil-CoA debe estar unida al dominio PCP mediante 4'PP transferasas (cebado) y el grupo acilo unido a S debe eliminarse mediante tioesterasas asociadas especializadas ( TE-II) (Desbloqueo).

Especificidades del sustrato

La mayoría de los dominios tienen una especificidad de sustrato muy amplia y normalmente sólo el dominio A determina qué aminoácido se incorpora en un módulo. Se han identificado diez aminoácidos que controlan la especificidad del sustrato y que pueden considerarse los " codones " de la síntesis de péptidos no ribosómicos, y el diseño racional de proteínas ha generado metodologías para cambiar computacionalmente las especificidades de los dominios A. [10] También se cree que el dominio C de condensación tiene especificidad de sustrato, especialmente si está ubicado detrás de un módulo que contiene el dominio E de epimerasa, donde funciona como un "filtro" para el isómero epimerizado . Se han desarrollado métodos computacionales, como SANDPUMA [11] y NRPSpredictor2, [12] para predecir la especificidad del sustrato a partir de datos de secuencia de ADN o proteínas.

Mezclado con policétidos

Debido a la similitud con las policétido sintasas (PKS), muchos metabolitos secundarios son, de hecho, fusiones de NRP y policétidos. En esencia, esto ocurre cuando los módulos PK siguen a los módulos NRP y viceversa. Aunque existe un alto grado de similitud entre los dominios Carrier (PCP/ACP) de ambos tipos de sintetasas, el mecanismo de condensación es diferente desde el punto de vista químico:

Ver también

Referencias

  1. ^ Dai L (2012). DingK (ed.). Química orgánica: avances y perspectivas . Weinheim, Alemania: Wiley-VCH. ISBN 9783527333776.
  2. ^ Walton JD (julio de 2006). "HC-toxina". Fitoquímica . 67 (14): 1406–13. Código Bib : 2006PChem..67.1406W. doi :10.1016/j.phytochem.2006.05.033. PMID  16839576.
  3. ^ Johnson RD, Johnson L, Itoh Y, Kodama M, Otani H, Kohmoto K (julio de 2000). "Clonación y caracterización de un gen de péptido sintetasa cíclico del patotipo de manzana Alternaria alternata cuyo producto participa en la síntesis y patogenicidad de la toxina AM". Interacciones moleculares planta-microbio . 13 (7): 742–53. doi :10.1094/MPMI.2000.13.7.742. PMID  10875335. S2CID  36754751.
  4. ^ Turgay K, Krause M, Marahiel MA (febrero de 1992). "Cuatro dominios homólogos en la estructura primaria de GrsB están relacionados con dominios de una superfamilia de enzimas formadoras de adenilato". Microbiología Molecular . 6 (4): 529–46. doi :10.1111/j.1365-2958.1992.tb01498.x. PMID  1560782. S2CID  25266991.
  5. ^ Fischbach MA, Walsh CT (agosto de 2006). "Enzimología de línea de ensamblaje para antibióticos policétidos y peptídicos no ribosomales: lógica, maquinaria y mecanismos". Reseñas químicas . 106 (8): 3468–96. doi :10.1021/cr0503097. PMID  16895337. S2CID  29014161.
  6. ^ ab Wang H, Menos DP, Holm L, Rouhiainen L, Sivonen K (junio de 2014). "El atlas de vías biosintéticas de policétidos y péptidos no ribosomales revela la aparición común de enzimas no modulares". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (25): 9259–64. Código Bib : 2014PNAS..111.9259W. doi : 10.1073/pnas.1401734111 . PMC 4078802 . PMID  24927540. 
  7. ^ McErlean M, Overbay J, Van Lanen S (marzo de 2019). "Refinar y ampliar la función y el mecanismo de la péptido sintetasa no ribosomal". Revista de Microbiología y Biotecnología Industrial . 46 (3–4): 493–513. doi :10.1007/s10295-018-02130-w. PMC 6460464 . PMID  30673909. 
  8. ^ Felnagle EA, Barkei JJ, Park H, Podevels AM, McMahon MD, Drott DW, Thomas MG (octubre de 2010). "Proteínas similares a MbtH como componentes integrales de péptidos sintetasas bacterianas no ribosomales". Bioquímica . 49 (41): 8815–7. doi :10.1021/bi1012854. PMC 2974439 . PMID  20845982. 
  9. ^ Zhang W, Heemstra JR, Walsh CT, Imker HJ (noviembre de 2010). "Activación del dominio de adenilación de pacidamicina PacL por proteínas similares a MbtH". Bioquímica . 49 (46): 9946–7. doi :10.1021/bi101539b. PMC 2982891 . PMID  20964365. 
  10. ^ Chen CY, Georgiev I, Anderson AC, Donald BR (marzo de 2009). "Rediseño computacional de la actividad enzimática basado en estructura". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (10): 3764–9. Código bibliográfico : 2009PNAS..106.3764C. doi : 10.1073/pnas.0900266106 . PMC 2645347 . PMID  19228942. 
  11. ^ Chevrette MG, Aicheler F, Kohlbacher O, Currie CR, Medema MH (octubre de 2017). "SANDPUMA: las predicciones conjuntas de la química de los péptidos no ribosómicos revelan diversidad biosintética entre actinobacterias". Bioinformática . 33 (20): 3202–3210. doi : 10.1093/bioinformática/btx400. PMC 5860034 . PMID  28633438. 
  12. ^ Röttig M, Medema MH, Blin K, Weber T, Rausch C, Kohlbacher O (julio de 2011). "NRPSpredictor2: un servidor web para predecir la especificidad del dominio de adenilación NRPS". Investigación de ácidos nucleicos . 39 (problema del servidor web): W362-7. doi :10.1093/nar/gkr323. PMC 3125756 . PMID  21558170. 
  13. ^ Bloudoff, Kristjan; Schmeing, Martín T. (2017). "Aspectos estructurales y funcionales de la superfamilia del dominio de condensación de la péptido sintetasa no ribosomal: descubrimiento, disección y diversidad". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1865 (11): 1587-1604. doi : 10.1016/j.bbapap.2017.05.010 . PMID  28526268.

Otras lecturas