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Miopatía mitocondrial

Las miopatías mitocondriales son tipos de miopatías asociadas con la enfermedad mitocondrial . [1] El trifosfato de adenosina ( ATP ), la sustancia química utilizada para proporcionar energía a la célula, no se puede producir en cantidad suficiente mediante la fosforilación oxidativa cuando la mitocondria está dañada o le faltan las enzimas o proteínas de transporte necesarias. Cuando la producción de ATP es deficiente en las mitocondrias, existe una dependencia excesiva de la glucólisis anaeróbica que conduce a la acidosis láctica, ya sea en reposo o inducida por el ejercicio. [2]

Las miopatías mitocondriales primarias son hereditarias, mientras que las miopatías mitocondriales secundarias pueden ser hereditarias (p. ej., distrofia muscular de Duchenne) [3] o ambientales (p. ej., miopatía alcohólica [4] [5] ). Cuando se trata de una enfermedad primaria hereditaria, se trata de una de las miopatías metabólicas . [6] [4]

En la biopsia, el tejido muscular de los pacientes con estas enfermedades suele mostrar fibras musculares de "rojo irregular" en la tinción tricrómica de Gomori. El aspecto rojo irregular se debe a una acumulación de mitocondrias anormales debajo de la membrana plasmática. [7] Estas fibras de color rojo irregular pueden contener acumulaciones normales o anormalmente aumentadas de glucógeno y lípidos neutros, y la tinción histoquímica muestra una afectación anormal de la cadena respiratoria, como una disminución de la succinato deshidrogenasa o la citocromo c oxidasa . [8] Se creía que la herencia era materna ( extranuclear no mendeliana ). Ahora se sabe que ciertas deleciones de ADN nuclear también pueden causar miopatía mitocondrial, como la deleción del gen OPA1 . [6]

Signos y síntomas

Los síntomas más comunes son debilidad muscular proximal, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, cociente láctico/piruvato sérico elevado, creatinina quinasa (CK) sérica normal o elevada, disnea y respuesta cardiorrespiratoria exagerada al ejercicio. Puede estar aislada en el músculo (miopatía pura) o puede ser sistémica, incluyendo no solo miopatía, sino también anomalías oculares, neuropatía periférica y anomalías neurológicas. La biopsia muscular muestra típicamente fibras rojas desgarradas, la tinción histoquímica muestra anomalías de la cadena respiratoria o disminución de la citocromo c oxidasa (COX). [9] [10]

Los cinco más comunes son MELAS, MERF, KSS, CPEO y MNGIE, que se enumeran a continuación: [9]

Causa

Muchas miopatías mitocondriales tienen herencia mitocondrial

La miopatía mitocondrial significa literalmente enfermedad del músculo mitocondrial, enfermedad muscular causada por una disfunción mitocondrial. La mitocondria es el principal productor de energía en casi todas las células del cuerpo. La excepción son los eritrocitos maduros (glóbulos rojos), de modo que no consumen el oxígeno que transportan. En el ojo, el cristalino y el segmento externo de la retina casi no contienen mitocondrias. Las células musculares tienen muchas mitocondrias, en particular fibras musculares de tipo I , y si las mitocondrias tienen problemas por los cuales no producen suficiente energía para que la célula funcione, se producen problemas. [11]

La causa puede ser genética, ya que muchos tienen herencia mitocondrial (que involucra el ADN mitocondrial que solo se transmite de la madre), aunque también existen mutaciones del ADN nuclear con herencia mendeliana que son autosómicas dominantes, recesivas o recesivas ligadas al cromosoma X. Un ejemplo de ADN nuclear es una mutación en el gen POLG (polimerasa gamma), que hace que el ADN mitocondrial (ADNmt) se dañe y pierda su función.

Lista de enfermedades

Diagnóstico

Micrografía de gran aumento que muestra fibras rojas irregulares en una miopatía mitocondrial. Tinción tricrómica de Gömöi.

Biopsia muscular: generalmente fibras rojas irregulares en la tinción tricrómica de Gömöri , acumulación normal o excesiva de glucógeno o lípidos dentro de estas fibras rojas irregulares, tinción histoquímica que muestra deterioro de la cadena respiratoria, como fibras COX-negativas. [6] [8] Algunas miopatías mitocondriales se limitan a la expresión de la enfermedad solo en el músculo esquelético, con fibroblastos (de la biopsia de piel) que parecen normales. [45] [19]

Análisis de sangre: la relación lactato/piruvato puede estar elevada o normal, la creatina quinasa (CK) puede estar elevada o normal. [6] [2] Panel de electrolitos, brecha aniónica, glucosa, vitamina D, TSH , autoanticuerpos anti-HMGCR y AChR para descartar miopatías pseudometabólicas. [6] [2]

Prueba de esfuerzo: respuesta cardiorrespiratoria exagerada al ejercicio (frecuencia cardíaca rápida inapropiada con disnea [ taquicardia y disnea ]). [10]

Pruebas de ADN: secuenciación completa del exoma ( WES ), paneles neuromusculares (que solo prueban exones ) o secuenciación completa del genoma ( WGS ) para casos más complejos (que prueban exones, intrones y ADN mitocondrial ). Inicialmente se pensó que los intrones eran "ADN basura", sin embargo, algunos intrones regulan la expresión de exones. [46] [47] Por ejemplo, en la miopatía mitocondrial de la miopatía hereditaria con acidosis láctica (HML), la mutación patogénica más común es el intrónico IVS5+382 G>C (rs767000507). [19]

Hay dos grupos de ADN que afectan a las mitocondrias: el genoma mitocondrial (ADNmt) y el ADN nuclear. [6] En el caso de las miopatías mitocondriales que implican una única deleción de ADNmt, esta solo se encontraría en el ADNmt derivado del músculo, lo que hace necesaria una biopsia del músculo afectado para el análisis de ADN en lugar de la saliva o la sangre. [6] [8] Incluso entre hermanos con la misma mutación hereditaria, se vieron afectados diferentes grupos musculares, y los tejidos no afectados tenían niveles casi normales de ADNmt. [48] [49]

EMG: puede ser normal, miopático o, raramente, neurogénico. [6]

Los síntomas de intolerancia al ejercicio, fatiga muscular anormal, mialgia (dolor muscular), arritmia, posible debilidad muscular proximal fija, depósitos de lípidos, posibles episodios de rabdomiólisis, con síntomas que se vuelven evidentes o empeoran durante el ayuno, durante la fiebre, durante la actividad aeróbica de baja intensidad o después de una actividad prolongada, todos estos se superponen con los síntomas de otra miopatía metabólica, la de los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos . [6]

La prueba de ADN es útil para distinguir entre miopatías metabólicas que se presentan de forma similar, pero cuyo origen en el sistema bioenergético es diferente . Cuando la prueba de ADN no es concluyente, es necesaria una biopsia muscular. [2] [6] [8]

Diagnóstico diferencial

Las enfermedades que imitan los síntomas de la miopatía mitocondrial incluyen desequilibrio electrolítico, miastenia gravis, anomalías tiroideas, deficiencia de vitamina D, miopatía necrotizante inmunomediada, pseudohipoxia relacionada con la diabetes y trastornos del metabolismo de los ácidos grasos. [6] [2] La hipoxia debida a la isquemia (flujo sanguíneo insuficiente) también altera la fosforilación oxidativa, que se puede observar en la claudicación intermitente, la insuficiencia venosa crónica y el síndrome de atrapamiento de la arteria poplítea. Si los síntomas de fatiga muscular mejoran después de aproximadamente 10 minutos de ejercicio aeróbico de intensidad baja a moderada, o después de aproximadamente 10 minutos de descanso después del ejercicio aeróbico, esto sería indicativo del fenómeno del segundo aire que se observa en determinadas glucogenosis musculares. [2]

Las fibras rojas irregulares (una anomalía mitocondrial) se pueden encontrar en varias miopatías distintas de las miopatías mitocondriales primarias hereditarias. [50] Estas incluyen la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth axonal tipos 2CC y 2EE, el síndrome miasténico congénito tipos 12 y 14, la miopatía congénita tipos 10B y 22A y las miopatías relacionadas con MYH7 como la miopatía distal de Laing y la miopatía por almacenamiento de miosina. [50]

La miopatía mitocondrial secundaria puede ser causada por el envejecimiento natural, [51] [52] miopatías inflamatorias, [51] y trastorno crónico por consumo de alcohol. [4] [5] También puede deberse a ciertos medicamentos como estatinas, bupivacaína, medicamentos antiepilépticos (fenitoína, ácido valproico y lamotrigina) e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (medicamentos antivirales) como zidovudina y clevudina. [53]

Algunas miopatías metabólicas afectan múltiples vías bioenergéticas, por ejemplo, la deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD) , anteriormente conocida como acidemia glutárica tipo II (GA-II). Los genes ETF involucrados en MADD alteran la beta oxidación (metabolismo de ácidos grasos), alteran el catabolismo de aminoácidos (metabolismo proteico) y, simultáneamente, alteran la cadena respiratoria al no transferir electrones de FAD + /FADH 2 reducido . El metabolismo proteico alterado conduce a una acumulación de ácido glutárico y otros ácidos. El metabolismo de los ácidos grasos se altera aún más, ya que la carnitina se utiliza para desintoxicar la acumulación de ácido glutárico, lo que causa una deficiencia secundaria de carnitina . [54] [55] Aunque MADD afecta múltiples vías bioenergéticas, se clasifica como un trastorno del metabolismo de los ácidos grasos, ya que es la vía bioenergética que se ve más afectada por la deficiencia. Sin embargo, es importante tener en cuenta que como diagnóstico diferencial no solo los síntomas se superponen con las miopatías mitocondriales, sino que también las biopsias musculares de algunos individuos con MADD muestran fibras COX-negativas, deterioro de la cadena respiratoria y deficiencia de coenzima Q 10. [ 56] [57] Algunas formas de MADD responden bien a la riboflavina (vitamina B2), conocidas como MADD sensible a la riboflavina (RR-MADD). [6]

La intolerancia al ejercicio sensible a la riboflavina (RREI), un trastorno del metabolismo de los ácidos grasos que involucra al gen SLC25A32 , tiene síntomas similares a los de la MADD, con una biopsia muscular que muestra fibras rojas irregulares y depósitos de lípidos (principalmente en fibras de tipo I), fibras de tipo II pequeñas y una cadena respiratoria mitocondrial dependiente de FAD deteriorada. [58]

Las miopatías que implican autofagia anormal, incluida la mitofagia anormal , pueden presentarse con un metabolismo secundario alterado de los ácidos grasos y/o defectos mitocondriales en los músculos esqueléticos, pueden tener una amplia variabilidad fenotípica y pueden afectar a muchos otros órganos. Por ejemplo, el síndrome de Vici relacionado con EPG5 y la enfermedad relacionada con TANGO2 . [59] [60] La enfermedad relacionada con TANGO2 responde al menos parcialmente a los suplementos de vitamina B de ácido pantoténico (B5) y folato (B9). [60] [61]

La enfermedad de Pompe (enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II), otro tipo de miopatía metabólica, tiene disfunción mitocondrial secundaria presente tanto en las formas de aparición temprana (infantil y juvenil) como en la forma de aparición tardía en adultos. [62]

Las miopatías que involucran el gen DMD , como la distrofia muscular de Duchenne y Becker , tienen una disfunción mitocondrial secundaria que altera la fosforilación oxidativa. [3] [63] Los mecanismos que conducen a esta disfunción mitocondrial son muchos y aún está por dilucidar qué cambios mitocondriales se deben directamente a la enfermedad y cuáles son compensatorios. [3] Tres niños pequeños no relacionados, con una mutación en el gen DMD, mostraron una presentación pseudometabólica con síntomas de intolerancia al ejercicio que se manifestaron como mialgia inducida por el ejercicio, rigidez muscular, mioglobinuria y rabdomiólisis. [64]

Se sabe que algunas distrofias musculares de cintura escapular tienen disfunción mitocondrial secundaria, entre ellas: LGMDR1 relacionada con calpaína 3 ( anteriormente LGMD 2A ), LGMDR2 relacionada con disferlina ( LGMD 2B ), LGMDR3 relacionada con α-sarcoglicano ( LGMD 2D ), LGMDR5 relacionada con γ-sarcoglicano ( LGMD 2C ) y LGMDR6 relacionada con δ-sarcoglicano ( LGMD 2F ). [63] [65] Así como la miopatía miofibrilar 8 (MFM8) relacionada con PYROXD1, que tiene un fenotipo de cintura escapular de aparición en la edad adulta y de progresión lenta. [63] [66]

La miopatía relacionada con MICU1 con signos extrapiramidales ha alterado la captación de calcio y provocado una disfunción mitocondrial secundaria. Tiene características miopáticas variables, así como síntomas oculares y neurológicos. [67]

Tratamiento

Aunque actualmente no existe cura, hay esperanza en el tratamiento de esta clase de enfermedades hereditarias a medida que continúan los ensayos.

El entrenamiento aeróbico puede mejorar la capacidad oxidativa al acondicionar aeróbicamente los músculos esqueléticos . Los monofosfatos de desoxinucleósidos y los desoxinucleótidos administrados por vía oral pueden ayudar en caso de deficiencia de TK2 (síndrome de depleción del ADN mitocondrial tipo 2, tipo miopático). [6]

Puede resultar útil evitar situaciones de estrés físico que agoten las reservas de glucógeno, como el ayuno y el ejercicio de resistencia (que dependen predominantemente de la fosforilación oxidativa). También puede resultar útil una dieta rica en carbohidratos y baja en grasas y proteínas. [6]

Véase también

Referencias

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