El péptido antimicrobiano catelicidina (CAMP) es un péptido antimicrobiano
codificado en humanos por el gen CAMP . [1] La forma activa es LL-37 . En humanos, CAMP codifica el precursor peptídico CAP-18 (18 kDa), que se procesa mediante escisión extracelular mediada por proteinasa 3 en la forma activa LL-37. [2] [1]
La familia de las catelicidinas incluye 30 tipos, de los cuales la LL-37 es la única catelicidina en el ser humano. [3]
Las catelicidinas se almacenan en los gránulos secretores de los neutrófilos y macrófagos y pueden liberarse tras la activación por los leucocitos. [4] Los péptidos de catelicidina son moléculas de naturaleza dual llamadas anfifílicas : un extremo de la molécula es atraído por el agua y repelido por las grasas y las proteínas, y el otro extremo es atraído por las grasas y las proteínas y repelido por el agua. Los miembros de esta familia reaccionan a los patógenos desintegrando, dañando o perforando las membranas celulares.
Por lo tanto, las catelicidinas desempeñan un papel fundamental en la defensa inmunitaria innata de los mamíferos contra las infecciones bacterianas invasivas. [5] La familia de péptidos de las catelicidinas se clasifica como péptidos antimicrobianos (AMP). La familia de AMP también incluye las defensinas . Si bien las defensinas comparten características estructurales comunes, los péptidos relacionados con las catelicidinas son altamente heterogéneos. [5] Los miembros de la familia de polipéptidos antimicrobianos de las catelicidinas se caracterizan por una región altamente conservada (dominio de catelina) y un dominio peptídico de catelicidina altamente variable. [5]
Los péptidos de catelicidina se han aislado de muchas especies diferentes de mamíferos , incluidos los marsupiales. [6] Las catelicidinas se encuentran principalmente en neutrófilos , monocitos , mastocitos , células dendríticas y macrófagos [7] después de la activación por bacterias, virus, hongos, parásitos o la hormona 1,25-D , que es la forma hormonalmente activa de la vitamina D. [8] Se han encontrado en algunas otras células, incluidas las células epiteliales y los queratinocitos humanos . [9]
Etimología
El término fue acuñado en 1995 a partir de catelina , debido al característico dominio similar a la catelina presente en las catelicidinas. [10] El nombre catelina en sí se acuñó a partir de inhibidor de catepsina L en 1989. [11]
Mecanismo de actividad antimicrobiana
La regla general del mecanismo que desencadena la acción de la catelicidina, como la de otros péptidos antimicrobianos, implica la desintegración (daño y perforación) de las membranas celulares de los organismos hacia los cuales el péptido es activo. [4]
Las catelicidinas destruyen rápidamente las membranas lipoproteicas de los microbios envueltos en fagosomas después de la fusión con los lisosomas de los macrófagos . Por lo tanto, la LL-37 puede inhibir la formación de biopelículas bacterianas . [12]
Las catelicidinas tienen un tamaño que varía de 12 a 80 residuos de aminoácidos y tienen una amplia gama de estructuras. [19] La mayoría de las catelicidinas son péptidos lineales con 23-37 residuos de aminoácidos y se pliegan en hélices α anfipáticas . Además, las catelicidinas también pueden ser moléculas de tamaño pequeño (12-18 residuos) con estructuras de horquilla beta, estabilizadas por uno o dos enlaces disulfuro. También están presentes péptidos de catelicidina aún más grandes (39-80 residuos de aminoácidos). Estas catelicidinas más grandes muestran motivos de prolina repetitivos que forman estructuras extendidas de tipo poliprolina . [5]
En 1995, Gudmundsson et al. supusieron que el péptido antimicrobiano activo está formado por un dominio C-terminal de 39 residuos (denominado FALL-39). Sin embargo, sólo un año después afirmaron que el AMP maduro, ahora llamado LL-37, es en realidad dos aminoácidos más corto que el FALL-39. [20] [21]
La familia de las catelicidinas comparte homología de secuencia primaria con la familia de las cistatinas [22] de inhibidores de la proteasa de cisteína, aunque generalmente faltan residuos de aminoácidos que se consideran importantes en dicha inhibición de la proteasa.
Ortólogos no humanos
Se han encontrado péptidos de catelicidina en humanos, monos, ratones, ratas, conejos, cobayas, pandas, cerdos, ganado, ranas, ovejas, cabras, pollos, caballos y ualabíes. [23] Se han utilizado anticuerpos contra el LL-37/hCAP-18 humano para encontrar compuestos similares a la catelicidina en un marsupial. [24] Se han descrito alrededor de 30 miembros de la familia de la catelicidina en mamíferos, y solo uno (LL-37) se ha encontrado en humanos. [4]
Los péptidos de catelicidina identificados actualmente incluyen los siguientes: [5]
Humano: hCAP-18 (dividido en LL-37)
Mono Rhesus: RL-37
Ratones: CRAMP-1/2, (péptido antimicrobiano relacionado con la catelicidina [25]
Ranas: catelicidina-AL (que se encuentra en Amolops loloensis ) [26]
Pollos: cuatro catelicidinas, fowlicidinas 1,2,3 y catelicidina Beta-1 [27]
Demonio de Tasmania: Saha-CATH5 [28]
Salmónidos: CATH1 y CATH2
Importancia clínica
Los pacientes con rosácea presentan niveles elevados de catelicidina y de enzimas trípticas del estrato córneo (SCTE). La catelicidina se escinde en el péptido antimicrobiano LL-37 por las serina proteasas calicreína 5 y calicreína 7. Se sospecha que la producción excesiva de LL-37 es una causa que contribuye a todos los subtipos de rosácea . [29] En el pasado se han utilizado antibióticos para tratar la rosácea, pero es posible que estos funcionen solo porque inhiben algunas SCTE. [30]
Los niveles plasmáticos más bajos de la proteína antimicrobiana catelicidina humana ( hCAP18 ) parecen aumentar significativamente el riesgo de muerte por infección en pacientes en diálisis . [31] La producción de catelicidina está regulada positivamente por la vitamina D. [32] [33]
SAAP-148 (un péptido antimicrobiano y antibiofilm sintético ) es una versión modificada de LL-37 que tiene actividades antimicrobianas mejoradas en comparación con LL-37. En particular, SAAP-148 fue más eficiente en matar bacterias en condiciones fisiológicas. [34] Además , SAAP-148 actúa en sinergia con el antibiótico reutilizado halicina contra bacterias y biofilms resistentes a los antibióticos. [35]
Se cree que la LL-37 desempeña un papel en la patogénesis de la psoriasis (junto con otros péptidos antimicrobianos). En la psoriasis, los queratinocitos dañados liberan LL-37, que forma complejos con material genético propio (ADN o ARN) de otras células. Estos complejos estimulan las células dendríticas (un tipo de célula presentadora de antígenos) que luego liberan interferón α y β, que contribuye a la diferenciación de las células T y a la inflamación continua. [36] También se ha descubierto que la LL-37 es un autoantígeno común en la psoriasis; se encontraron células T específicas de LL-37 en la sangre y la piel de dos tercios de los pacientes con psoriasis moderada a grave. [36]
La LL-37 se une al péptido Ab, que está asociado con la enfermedad de Alzheimer. Un desequilibrio entre la LL-37 y el Ab puede ser un factor que afecte a las fibrillas y placas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Las infecciones crónicas orales por Porphyromonas gingivalis y el virus del herpes (HSV-1) pueden contribuir a la progresión de la demencia de Alzheimer. [37] [38]
Aplicaciones
La investigación sobre la familia de los AMP, en particular en lo que respecta a su mecanismo de acción, se ha llevado a cabo durante casi 20 años. A pesar del interés sostenido, los tratamientos derivados o que utilizan AMP no han sido ampliamente adoptados para uso clínico por varias razones. [39] En primer lugar, los fármacos candidatos a partir de AMP tienen una ventana de biodisponibilidad estrecha, porque los péptidos son degradados rápidamente por las proteasas. En segundo lugar, los fármacos peptídicos son más caros de producir que los fármacos de moléculas pequeñas, lo que es problemático ya que los fármacos peptídicos deben administrarse en grandes dosis para contrarrestar la rápida degradación enzimática. Estas cualidades también limitan las vías de administración, normalmente a la inyección, la infusión o la terapia de liberación lenta. [40]
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Enlaces externos
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P49913 (Cathelicidina humana) en el PDBe-KB .